超声弹性成像技术在肝纤维化诊断中的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究肝纤维化是肝组织对各种原因所致肝损伤的修复反应，表 现为肝内细胞外基质增生与沉积。早期的肝纤维化患者在经 过抗纤维化治疗后可发生逆转，所以对肝纤维化进行正确的分 期将对疾病的诊断和治疗有很大的帮助。肝穿刺活组织检查 虽然被认为是诊断肝纤维化的“金标准”，但其有明显的局限 性。第一，肝穿刺活组织检查属于有创性检查，可引起出血等 并发症甚至危及生命，因而可重复性比较低。第二，由于肝穿 组织只占整个肝组织的1/50000以及纤维化分布不均匀，导致 肝穿活检存在取样误差（10%〜45%)^[1^，也影响了其准确性。 第三，病理观察者自身以及观察者之间存在的差异对纤维化分 级和炎症分期也有很大影响^[2'^4]。因此，许多研究者一直在寻 找一种非侵入性的可重复应用的肝纤维化检测方法。近年来 利用超声弹性成像（ultrasonic elastography)技术测量肝组织硬 度（liver stiffness measurement)来评估肝纤维化的程度具有良 好的应用前景，被认为是一种无创、快速、可反复应用的定量检 测肝纤维化的方法^m。现就该、技术的基本原理及其在肝纤维 化诊断中的应用进展作一综述。

一、超声弹性成像的基本原理

弹性成像自1991年由Ophir^[6]等人提出以后，得到了超声 仪器工程技术人员与临床医师的广泛关注并迅猛发展，已成为 医学超声成像的一个研究热点。

弹性成像的基本原理是对组织施加一个内部（包括自身 的）或外部的动态或者静态/准静态的激励。在弹性力学、生物 力学等物理规律作用下，组织将产生一个响应，例如位移、应 变、速度等的分布产生一定改变^[7]。再利用超声成像方法，结 合数字信号处理或数字图像处理的技术，从改变的数据及图像 表现中估计出组织内部的相应情况，从而间接或直接反映组织 内部的弹性模量等力学属性的差异。超声弹性成像可大致分 为血管内超声弹性成像及组织超声弹性成像两大类。目前有 关超声弹性成像的技术较多，Taylor等％把超声弹性成像技术 分为 3 种：压迫性弹性成像（compression elastography or strain imaging)、瞬间弹性成像（transient elastognaphy)和振动性弹性 成像（vibration sonoelastography)。本文重点介绍目前临床上

常用的三种技术，即瞬间弹性成像技术、声脉冲辐射力成像技 术（acoustic radiation force impulse，ARFI)及压迫性弹性成像 技术在肝纤维化诊断中的研究进展。

二、瞬间弹性成像技术在肝纤维化诊断中的研究

1.      原理：1999年，Catheline等^[9]提出了瞬间弹性成像这一 弹性成像的新技术。瞬间弹性成像是应用一个低频率的瞬间 振动造成组织位移，然后用组织反射回来的超声波去发现组织 的移动位置。通过这种方法可得到感兴趣区中不同弹性系数 的组织的相对硬度图。目前应用的较广的是Echosens公司研 制的瞬时弹性成像系统，被称为Fibroscan。最初发明 Fibroscan的目的是用来检测乳腺和前列腺等软组织是否发生 了恶性肿瘤，或检测是否存在因为射频消融引起的热损伤^[5°^]。 后来逐渐发展为应用Fibroscan测量肝组织硬度对慢性肝病患 者作出肝纤维化的分期诊断。

2.      方法及应用：根据回声超声测出低频弹性波在肝脏组织 中的传导速度，通过计算可以得到组织的弹性数值，以kPa表 示。剪切波在组织中的传导速度越快，弹性数值越大，表面肝 组织质地越硬。除了弹性测定的kPa数值外，以诊断敏感度为 纵坐标，以特异性为横坐标，得出的ROC曲线下面积也反映肝 组织的硬度。ROC曲线下面积越大，肝组织质地越硬^[1112]。

2008年Chan等^[13]对161例做过肝活检和Fibroscan的慢 性乙型肝炎患者进行前瞻性研究，并观察了丙氨酸转氨酶 (ALT)水平对肝硬度测量的影响。肝活检结果按Metavir分 期方法分为F0〜F4期。发现F0期的R0C曲线下面积是 0.80(95%的可置信区间为0.68〜0.92)，<F2期的ROC曲线 下面积是0.87(95%的置信区间0.82〜0.93)，<F3期的ROC 曲线下面积是0.93(95%的置信区间0.89〜0.97)。该研究还 指出即使纤维化分期相同，ALT水平高的肝组织硬度值也会 高，并认为ALT水平升高对分期低的纤维化诊断影响最大。 根据以上数据，作者认为在ALT水平正常和升高的慢性乙型 肝炎患者中，应用Fibroscan可以避免62%和58%的人做肝穿 刺检查。对202例欧洲慢性乙型肝炎患者也做 了类似的研究，发现肝组织硬度与Metavir( r = 0. 65)和Ishak O =0_65)纤维化分期显著正相关（P <0. 001)。Talwalkar 等^[15]经过大量研究也得出了类似的结论，认为Fibroscan对F4 期的诊断效果要优于其他各期。上述结果表明，对于慢性乙型 肝炎患者可以相信Fibroscan对严重肝纤维化或肝硬化的诊断 结果。   _

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3.局限性：尽管Fibroscan是一种无创、定量评估肝纤维化 程度的方法，但研究发现Fibroscan也有其自身的局限性，从而 影响了诊断的普及率和准确性。有文献报道4.5%的患者发 生Fibroscan检测失败的惟一原因就是体质量指数值>28 kg/m²(95%置信区间为 5.7〜17.9, P =0.001)[¹⁶]。以前有 研究认为炎症活动对肝弹性测定的影响不大，最近Talwalkar 等^[17]对20例处于急性肝损伤期的患者进行了肝弹性检查，15 例患者提示有肝硬化，急性期后的随访发现6例患者肝硬化程 度减轻，且肝组织硬度值都降低到诊断肝硬化的界值。因而说 明对处于急性期肝损伤的患者不适合应用测量瞬时弹性来诊 断肝硬化或者肝纤维化。除炎症外，研究还表明肝外胆汁淤积 同样也会影响肝组织硬度。Millonig等对15例肝外胆汁淤 积患者测量了肝组织硬度值，发现肝外胆汁淤积与肝组织硬度 值高度相关(Spearman相关系数为0. 67，P <0. 05)，同样的结 果在动物模型中也得到了证实。原因可能是胆道系统中新生 物质的存在，干扰了超声在肝内的传导速度，影响了肝组织硬 度值。除此之外，Fibroscan没有二维切面图像对照显示，可能 会出现抽样误差，容易受到腹水、周围大血管、脂肪变等因素影 响，肋间隙狭窄也会限制Fibroscan的应用。

虽然仍存在种种局限性，但总的来说，瞬间弹性成像技术 具有简便、安全、无创等优点，可用于肝纤维化的诊断和分级， 以及临床抗病毒疗法或抗纤维化疗法的远期检测评估。

三、ARFI技术在肝纤维化诊断中的应用研究

1.      原理：ARF1是近期推出的无创评估肝组织弹性的超声 成像技术。其原理是通过探头对感兴趣区域发射低频推力脉 冲波，组织受到作用力后产生纵向压缩和横向振动，收集这些 细微变化并演算出横向剪切波的速度值，间接反映该区域的弹 性程度。诙方法也称声触诊组织量化技术（virtual tough tissues quantification，VTQ)₀

2.      方法及应用：测量时对每位受试者取肝右叶浅部和深部

分别进行5次测量取样，避开肝内大血管，嘱患者屏气。取样 框的大小约为2 X 1 _cm，最大取样深度约5        。

1^^_〇1*等^[21]对112例慢性丙肝肝炎患者在同一天内分别 利用ARFI及瞬间弹性成像技术对其肝纤维化不同程度进行 了评估，所有病例均通过肝穿刺活检证实，发现用ARFI技术 得到的剪切波速度不仅与肝纤维化程度具有相关性（r = 0.328, P =0.014)，还与炎性坏死的活动性具有相关性（r = 0.717, P <0.0001 )，但与脂肪肝不具有相关性（r =0• 122, P = 0.321)。随着肝纤维化程度的加重，剪切波速度的值也相 应的增大，分析所得不同分期的不同剪切波速度限值如下： (1.079 + 0.150)m/s (F0-F1) , (1.504 ± 0.895)m/s (F2), (1.520± 0.575)m/s (F3)，（2.552 ± 0.782)m/s (F4)，P < 0.0001。不同肝纤维化分期的分界值为1.19(F>1)，1.34 (F>2)，1.61(F>3),2.00(F4)。对 ARFI 及瞬时弹性成像所 测数据分别进行ROC曲线下面积分析对比：所得相应结果如 下 0.709 : 0.902, P = 0.006 (F>1); 0.851 :         941, P =

0.022(F>2)； 0.869 ： 0.926, P = 0. 153 ( F> 3) ； 0. 911 ： 0.945, P =0.331(F4)。发现对于晚期肝纤维化分期的诊断准 确度，ARFI技术与瞬间弹性成像相比差异没有统计学意义，但 对于早期肝纤维化分期的评估，ARFI的诊断准确度不如瞬间 弹性成像技术。张新力等^[22]对115例慢性肝病患者利用VTQ

技术进行了肝纤维化不同分期的评估，也发现所测得VTQ值 与肝纤维病理分期具有很好的相关性，部位取右前叶时r = 0.98( PCO.OOOl)，取右后叶时 r =0.93( PC0.0001)。实践 的过程中发现该技术易受腹腔气体干扰、肥胖、大血管波动的

影响等。

3.优缺点：该成像的优点在于能够使用于各种无自主运动 的组织器官，与目前应用较广泛的瞬时弹性成像技术相比， ARFI测量操作更为简单，重复性和稳定性好，而且与二维声像 图相结合，可直视条件下对肝进行检测；缺点是易受腹腔气体 干扰、肥胖、大血管波动的影响等。

四、压迫性弹性成像技术在肝纤维化诊断中的研究

1.      原理:〇phir等W首次提出的弹性成像便是使用压迫性 弹性成像的方法。压迫性弹性成像是通过组织受到一定压力， 比较组织受压前后的变化得到一幅相关的压力图，压力包括外 部、内部。目前，广泛应用于临床的Hitachi公司所开发的实时 组织超声弹性（real-time tissue elastography，RTE)成像技术即 采用压迫性弹性成像技术。RTE是根据各种不同组织（包括 正常和病理组织）的弹性系数(应力、应变）不同，再加外力或交 变振动后其应变（主要为形态改变）也不同，收集被测体某时间 段内的各个片段信号，利用复合互相关（combine autocorrelation method，CAM)方法对压迫前后反射的回波信 号进行分析，估计组织内部不同位置的位移，从而计算出变形 程度，再以灰阶或彩色编码方式成像目前很多临床研究 证明RTE在乳腺、甲状腺、前列腺等浅表器官良恶性肿瘤的鉴 别诊断中达到了很高的准确度及精确度^{[24 29]}。

随着RTE的进一步发展，如今Hitachi新一代RTE技术 搭载了组织弥散定量分析功能，在RTE原理的基础上，提高了 弹性成像信号采集的敏感性，单纯依靠患者自身心血管搏动能 力形成的组织压缩进行成像，减少了手动施压的人为因素影 响，不受肋间隙狭窄、腹水、脂肪变、肝萎缩等因素的限制。由 于RTE和超声二维切面实时显示，对于病变位置的确认准确， 可对大面积取样组织进行分析，减少了抽样误差。

2.      方法及应用.•利用软件对感兴趣区域进行解析，得到11 个特征量，这11个特征量包括：相对应变值的平均值、相对应 变值的标准差、解析区域蓝色面积比例、蓝色区域的复杂性、应 变峰度直方图、应变偏度直方图、无机性、对比度、均等性、一致 性、相关性。将这11个特征量进行多元回归方程计算，最终获 得一个指数用于肝纤维化分期。

最近已有RTE评估肝纤维化程度的相关文献报道。 Friedrich-Rust等^[3«对79例病毒性肝炎肝纤维化患者进行临 床研究，所有患者均获得病理组织学分期、RTE的测量及相关 血清学指标的测量并计算出天门冬氨酸氨基转移酶对血小板 比值指数（APRI)。其结果显示：单独采用RTE对肝炎肝纤维 化的弹性评分与肝纤维化分期呈正相关性，相关系数r = 0.48, P<0. 001。诊断的准确性用ROC曲线下面积表示，其 F>F2，ROC曲线下面积为0.75;F>F3，ROC曲线下面积为 0.73;F= F4或者肝硬化期，ROC曲线下面积为0.69(此肝纤 维化分期标准为Metavir分期）。单独采用APRI指数指标进 行评估，其相应的ROC曲线下面积分别为0.87,0.88,0.88。 结合RTE及APRI结果其相应的ROC曲线下面积分别为 0. 93，0. 95，0. 91。随后该团队分别应用实时组织超声弹性HI-

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RTE、瞬间弹性技术（Fibroscan)及血清学肝纤维指标 (Fibrotest)对134例慢性肝炎肝疾病患者进行测量，其目的在 于评估HI-RTE对肝疾病的诊断价值，并比较HI-RTE与其他 两项技术在肝纤维化分期评估中的差别，发现FibroscaruHI- RTEJibrotest三种技术评分与肝纤维分期均有相关性， Spearman相关系数分别为 0.78,0.34,0.67 (P <0.01)。 ROC 曲线下面积分别为 0. 84,0. 6⁹,0. ⁸⁵(F>F²)，0. ⁹⁷,0. ⁶⁵, 0. 83(F= F4)^[31]。此外，Kanamoto等^[32]对⁴1例不同病因的肝 纤维化患者进行术前RTE检查，并与病理结果进行比较，发现 肝纤维化患者的弹性比值与肝纤维化分期也具有显著相关性， 弹性比值越低，肝的纤维化分期越高，通过ROC曲线下面积分 析，认为这种实时弹性成像技术较传统二维超声及彩色多普勒 超声对严重肝纤维化分期的评估具有明显的优势。

3.优缺点jTE是建立在传统超声基础上的新的无创技 术，不仅对人体浅表器官良恶性肿块的鉴别具有重大贡献，而 且对于肝纤维化无创定量分期具有重要作用；RTE与血清学 检查的联合比单用一种技术对于肝纤维化分期评估的准确性 要大。RTE与Fibroscan、ARFI技术相比，有其自身的优点，其 一，RTE分析的感兴趣区域面积较其他技术大，感兴趣区域可 根据需要任意调整大小，所得到的组织信息量较多，最终得到 的数据相对更为准确、客观；其二，RTE直接反映肝组织硬度， 直接分期，而其他技术得到的是速度值，间接反映肝组织硬度； 其三，RTE通过对11个特征量自动分析得到最终的肝纤维化 指数，比较全面、客观;其四，RTE技术是通过患者自身心脏搏 动对肝组织的压力产生形变，分析出肝组织相应的弹性变化， 所以不受肥胖、严重肝萎缩、腹水、肋间狭窄等限制，较 Fibr_〇scan、ARFI技术有明显优越性。但同时也受腹腔气体的 干扰，测量时感兴趣区也易受到大血管及胆道的影响。

五、展望

肝组织切片检査法所获得的组织病理学的评价虽然是肝 硬化诊断的金标准，但其固有的缺陷使得应用受限。血清学检 查虽然方便但准确性较差。因此发展无创的、可反复应用的影 像学检査方法来进行肝纤维化的评价是迫切需要的。超声弹 性成像技术作为最近发展起来的一项评价组织弹性的无创检 查方法，在肝纤维化无创定量诊断中具有重要作用。相信随着 该技术的大量临床应用，超声弹性成像技术将有望成为治疗慢 性肝炎的指导方法，最大限度减少有创检查，将患者的痛苦降 到最低程度。

成都华西华科研究所

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