联合检测 对乙肝肝纤维化的早期预警价值与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要】目的成都华西华科研究所研究探讨APRI、FIB-4及FibroTouch联合检测对乙肝肝纤维化的早期预警价值。方法回顾性分析确 诊为慢性乙型肝炎的患者402例，根据肝活组织检查结果分组：无明显肝纤维化组（^-5)146例，明显肝纤维化组（S₂-S₃) 162例、早期肝硬化组（S₄)94例。每例患者进行APRI、FIB-4及Fibro Touch的评估。计算上述无创指标联合检测与肝组 织病理的相关性，分析无创诊断模型对乙肝患者肝纤维化（>S₂)的早期诊断价值，同时绘制受试者工作特征（ROC)曲线，

计算最佳预测值、灵敏度及特异性。结果 APRI、FIB-4及Fibro Touch 3种无创诊断方法与肝活组织检查具有良好一致 性（PC0.05)，其Spearman相关系数分别为0. 768、0.712、0. 865。根据肝组织病理结果将人组病例分为无明显肝纤维化 组（Sg-S!)与肝纤维化组（>S₂)，对无创诊断模型行多因素二元Logistic回归分析提示APRI、FIB_⁴及Fibro Touch对肝纤 维化均有一定的预测价值（P<〇. 05)，其OR值分别为1. 996、1. 563及². 180。以APRI、FIB_⁴、Fibro Touch作为参数拟合 Logistic二元回归方程，拟合优度高（/ = 13. 689，_P= 0.126)，得出上述指标联合检测对肝纤维化早期预警方程为logit(P)

= -0. 556 + 1. 119 * (APRI) + 1.202 * (FIB-4) + 1.682 * (Fibro Touchh ROC 曲线分析显示 3 种方法联合检测对于肝纤 维化（>S₂)的早期预警价值最大，Fibro Touch检测预警效能优于APRI、FIB-4,而APRI和FIB-4在肝纤维化的早期预警 价值无显著差异。采用上述指标联合对于肝纤维化（>S₂)的早期预警曲线下面积为0. 928,其最大约登指数为0. 819,最 佳临界值为18. 14,对应的灵敏度、特异度分别为89. 6%和92. 3%。结论 APRI、FIB-4及Fibro Touch联合检测对乙肝 肝纤维化具有较高的早期预警价值，值得推广。

慢性乙型肝炎（CHB)是全球性的公共卫生问题， 据统计全球大约有2亿人感染乙型肝炎病毒（HBV)， 每年约有80万人因此丧失生命^[1]。早期且持续抗病 毒治疗可延缓甚至逆转肝纤维化进程^[2]，因此对于 CHB患者肝纤维化早期甄别至关重要。本研究探讨 APRI、FIB-4及Fibro Touch联合检测对乙肝肝纤维 化的早期预警价值。

资料和方法

一■、研究对象

以南通第三医院2012年4月至2017年4月就诊 的乙肝肝硬化患者作为研究对象。所选患者均符合 《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版）》诊断标准，年龄 18〜70岁，性别不限。同时合并有其他因素导致肝损 伤、肝脏及其他脏器肿瘤、严重心肺肾疾病、风湿免疫 性疾病及临床资料缺如者予以剔除。根据肝组织活 检病理分期分为无明显肝纤维化组（ScrS,)、明显肝纤 维化组（S₂-S₃)及早期肝硬化组（S₄)。

二、研究方法

(一）         肝活组织检查超声引导下行肝穿刺，使用 Tru-cu—次性穿刺活检针（180 mmX 16G，TTSK,日 本）肝组织长度>15 mm,常规石蜡切片，进行HE、 Masson及网织纤维染色，由2位病理医师集中进行 盲法阅片，如意见不统一时，重复阅片，至达成一致。 参照《慢性乙型肝炎防治指南（2 010年版）》标准对肝 纤维化程度进行分期。

(二)  血清学检查清晨空腹取肘静脉血，2 h内 采用全自动生化分析仪行ALT、AST检测，采用全自 动血细胞分析仪行PLT计数检测。FIB-4计算公式： [年龄(yrs) x AST(U/L)]/[PLT 计数（x i〇VL) x -v/ALT(U/L) ^C3] ;APRI 计算公式：[AST(U/L)/ASTT 正常值上限（U/L)] x 100/PLT 计数a〇⁹/L)[⁴]。

(三）         Fibro Touch 检测以 Fibro Touch 用户手 册为参照，对右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间的区 域连续进行检测，要求成功完成1〇次检测，取中位数 作为最终检测结果。以弹性值（kPa)进行表示，无法

获得检测值者视为检测结果失败。偏差值超过中值 数1/3以及成功率不足60%的，视为检测无效。

三、统计学方法

采用 SPSS 19. 0 及 MedCalc for windows 11. 4 软件进行统计分析，正态分布的计量资料用(f ± d表 示，计数资料用病例数和百分比表示。多组间比较使 用单因素方差分析，组间比较使用LSD法；对非正态 分布数据采用非参数检验统计分析;计数资料比较使 用X²检验;采用Spearman等级相关分析进行相关性 检验；采用多因素二元Logistic回归分析评价无创诊 断模型对肝纤维化早期预警价值，以各无创诊断模型 作为参数拟合Logistic二元回归方程，采用受试者工 作特征(ROC)曲线评价各无创诊断模型对肝纤维化 的早期预警价值，并划定界值，曲线下面积越接近于1 表明诊断效果越好。P<〇. 05表示差异有统计学意义。

结 果

一、 一般资料

共人组402例患者，其中男218例，女184例，年 龄22〜65岁，平均（43 ± 16)岁，人组时平均病程（5. 1 ±2. 4)年。血小板计数（86. 04 ± 16. 56) X l〇⁹/L， ALTT(112±82) U/L，ASTT(109±74) U/L，Fibro Touch肝脏硬度（12. 76 ±4.23) kPa。肝纤维化分期： So-S! 146 例、S₂-S₃ 162 例、S₄ 94 例。

二、 APRI、FIB-4及Fibro Touch与肝活组织检查 病理相关性分析

APRI、FIB-4 及 Fibro Touch 等指标在 So-S,组、 S₂-S₃组和S₄组CHB患者之间存在差异，随着肝纤 维化进展上述指标逐渐升高，见表1。进一步采用 MedCalc软件行等级相关分析提示APRI、FIB-4及 Fibro Touch 3种无创诊断方法与肝活组织检查具有 良好一致性(T<〇_ 05)，其Spearman相关系数分别为 0. 768、0. 712、0. 865,见表 2。

三、 APRI、FIB_⁴、Fibro Touch及其联合检测对 肝纤维化早期预警价值

考虑到对于CHB患者早期肝纤维化识别的重要

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Chinese Hepatology, January. 2018 , Vol. 23 , No. 1

意义，根据肝组织病理活检将入组病例分为无明显肝 纤维化组（ScrSJ与肝纤维化组(>S₂)。对于APRI、 FIB-4及Fibro Touch检测行多因素二元Logistic回 归分析，结果提示上述指标对早期肝纤维化均有一定 的预测价值（P<〇. 05)，见表3。以APRI、FIB-4、 Fibro 丁ouch作为参数拟合Logistic二元回归方程， 拟合优度高（％² = 13. 689, P = 0. 126)，得出上述指标 联合检测对肝纤维化早期预警方程为logit(P)= -0• 556 + 1. 119 X (APRI) + 1. 202 X (FIB-4) + 1. 682 X (Fibro 丁ouch)。对单独使用 APRI、FIB-4 和 Fibro Touch，以及3种方法联合预警肝纤维化(>S₂)，并绘 制出ROC曲线(图1)，显示3种方法联合检测对于肝 纤维化的早期预警价值最大，Fibm Touch检测预警 效能优于APRI、FIB-4,而APRI和FIB-4在肝纤维化 的早期预警价值无显著差异，讨 论

在我国CHB为肝硬化和肝细胞癌的主要病 因^[5]，随着病情进展CHB患者逐渐演变为肝硬化，在 此过程中肝纤维化状态较长时间持续存在，在CHB 人群中肝组织显著纤维化可明显增加失代偿期肝硬 化、肝癌和死亡的风险^[6]，抗病毒治疗可以抑制HBV 复制，阻止CHB患者肝纤维化进程，对于肝功能结果 处于灰色区域，肝纤维化评估可以协助抗病毒治疗的 决策，然而肝组织活检存在可重复性低、有创性、价格 昂贵且诸多潜在风险等弊端，这些局限性促进了肝纤 维化的无创评估手段的发展。

Fibro Scan测量肝脏硬度，有着较高的诊断性能， 越来越被认为是肝纤维化诊断的一个很好的工具^[7]， 然而Fibm Scan设备昂贵，往往在发展中国家只有几 家大城市医院拥有。Fibm Touch检测效能与Fibm Scan相当，大样本数据研究提示中国CHB人群， Fibro Touch和Fibro Scan检测对肝纤维化程度的诊 断价值相似^[8_^9]。除了肝脏硬度测定，基于常规实验室 检查血清肝纤维化模型也是肝纤维化的无创检测方 法。血清肝纤维化无创诊断模型中APRI、FIB-4为主 要代表，研究表明，APRI和FIB-4是评估CHB患者

肝纤维化和肝硬化的有效指标^[3，^113]。最近WHO乙肝 指南也推荐将上述指标作为资源有限条件下CHB患 者肝纤维化的首选无创检查，但APRI和FIB-4对肝 纤维化的诊断性能和界值的制定尚有争议^[11]。Km 等^[12]研究发现，APRI和FIB-4评分并不适用于评估 肝纤维化的Ishak分期，尤其是在抗纤维化治疗情况 下。本研究显示，APRI和FIB-4评分单独评估肝纤 维化效能逊于Fibro Touch肝脏硬度检测。文献亦报 道，CHB患者Fibro Touch检测结果在诊断肝纤维化 时优于 APRI 及 FIB-4^[13]。

本研究同时发现Fibro Touch肝脏硬度测定对肝 纤维化有较高预测价值，与肝组织病理具有良好一致 性，呈正相关，对应的灵敏度、特异度均高于APRI和 FIB-4评分。ROC显示3种方法联合对于肝纤维化 (>S₂)的早期预警价值最大，曲线下面积达0. 928。 表明APRI、FIB-4、Fibro Touch联合检测评估CHB 患者肝纤维化的效能、灵敏度、特异度均明显优于上 述指标单独测定。早期CHB患者自身多无明显症 状，对于肝组织活检存在一定的排斥心理，临床采用 APRI、FIB-4、Fibro Touch联合检测可早期预警肝纤 维化，对于无症状CHB人群肝纤维化可早发现、早治 疗、尽早阻止肝纤维化进程。Fb_lr〇 Touch具有无创、 操作便利等优点，而APRI、FIB-4评分仅需行血常规 及生化检查，此联合诊断模型操作便利，可定期复测 进行对比，容易被患者所接受，对于CHB患者的病情 评估、抗病毒治疗决策及治疗过程中指标的随访具有 一定指导意义。

成都华西华科研究所

研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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