瞬时弹性成像评价肝纤维化的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

至少在目前肝活检仍然被认为是评价肝纤维化 的金标准^[1]，这种有创的操作仍有较大的局限 有潜在的穿刺风险虽然少见，却可能是危及生命的 并发症^[2];2.样本取材可能存在误差，不能准确反 映肝脏整体情况^[3] ;3.患者不易接受，可重复性差， 不利于动态监测;4.阅片存在主观因素，不利于客 观评价^[4]。这些局限性使得寻找一种无创的能准 确评价肝纤维化的方法更具迫切性。近年利用瞬时 弹性成像（transient elasography, TE)技术测量肝脏 硬度（Uver stiffness measurement，LSM)来评估肝纤 维化的程度，是一种无创、无痛、快速、简单、客观的、 定量检测肝纤维化的方法^[5]。其中法国Echosens 公司研制的瞬时弹性成像系统被称为Fibroscan。 近1年来，此项技术在我国蓬勃开展，尚需可靠临床 数据力争推出我国有关瞬时弹性成像技术在肝纤维 化诊断中应用的权威性指南。

1瞬时弹性成像的工作原理及检测值范围

瞬时弹性成像系统（Fibroscan)由三个关键部分 组成:能产生超声波并作为超声波接收器的换能器; 位于换能器上发出低频震动波的探针;可以记录数 据的软件程序。低频震动波通过超声换能器向组织 传递，通过肝组织时引起弹性剪切波。同时，超声捕 获装置跟踪这种波的产生并测量它的速度.波的速 度与组织的弹性直接相关，组织硬度越高，波的速度 越快。Fibroscan检测不需空腹，不受呼吸运动影 响，受测者平躺，右手置于脑后，以充分暴露右上腹， 探头置于肝右叶水平肋间皮肤上，也就是常规肝活 检的部位。定位后，按下操作按钮后开始获取数据， 检测结果以kPa表示，检测值范围（2.5 ~ 75) kPa^t6]。弹性数值越大，表示肝组织质地越硬。除 了弹性测定的kPa数值外，以诊断敏感度为纵坐标， 特异性为横坐标，得出的R0C曲线下面积 (AUR0C)也反映肝组织的硬度。AUR0C面积越

大，肝组织质地越硬^[7]。瞬时弹性成像能测量皮肤 下(25 ~ 65) mm范围内，直径lcm，长4cm圆柱大小 的肝组织，是肝活检标本的1〇〇倍。

瞬时弹性成像的检测值范围：“正常”的LSM值 由Roulot D^[8]等学者得出，429例无肝病史，肝酶正 常的健康者检测I5M值，平均LSM值为（5.⁵ ± 1.6)kPa，男性（5.8 ± 1.5) kPa 高于女性（5.2 ± UAPa，/¹ =0.0002,体重指数 >30kg/m² (6.3 ± 1.9)kPa 高于体重指数 <30kg/m²(5.4 ±1.5)kPa， P = 0• 0003,伴代谢综合征者（6. ⁵ ± 1. 6) kPa高于不 伴代谢综合征者（5. 3 ± 1 • 5) kPa，尸< 0• 0001 〇在慢 性丙肝患者中^W，LSM值范围为（12. 5〜75 ) kPa，随 病情进展,LSM值逐渐升高。

2瞬时弹性成像的影响因素

最近的研究显示:LSM值结果有可能受ALT波 动的影响。Coco等^[1°^]观察10例慢性病毒性肝炎急 性发作过程中，LSM值结果有（1.3〜3)倍的增长， 肝功能恢复后LSM结果回到基线水平。Arena 等^[11]在18例急性肝炎患者中发现了相同的结果。 应当考虑到，急性病毒性肝炎、慢性乙肝急性发作并 没有象慢性丙型肝炎一样显示出LSM值与组织学 活性的一致性，因为后者的ALT急剧升高并不常 见[^12]。

除炎症外，研究还表明肝外胆汁淤积同样也会 影响LSM。Millonig等^[13]对15例肝外胆汁淤积患 者测量了 LSM值，结果发现13例患者LSM值升高， 胆汁引流成功，胆红素水平下降后，测得平均LSM 值正常，结果说明肝外胆汁淤积与LSM值高度相 关。同样的结果在动物模型中也得到了证实。其原 因可能是胆道系统中淤积的胆汁，干扰了超声波在 肝内的传导速度,影响了 LSM值。

瞬时弹性成像不适于肥胖患者的检测，在2114 次检测经验中有4. 5%的患者检测失败^[14]，与检测 失败相关的因素为体重指数>28,胸部脂肪堆积是 导致检测失败的直接原因。Kim等^[15]用瞬时弹性 成像测定无症状的健康人的纤维化程度，其中包括 肝脏脂肪变性的患者，同时以肝脏病理为对照。结

果发现，LSM与肝纤维化程度没有相关性，且脂肪 变性与LSM之间也不存在相关性。因此，瞬时弹性 成像在检测有脂肪变性的患者时，有明显局限性。 有研究显示脂肪肝不影响LSM值与肝纤维化的相 关性^[5’^12]，但是所观察的病例均无明显脂肪肝，所以 LSM值与肝脂肪变程度的关系仍有待研究。

除此之外，腹水、肝脏周围大血管和肋间隙狭窄 等因素都会限制瞬时弹性成像的应用。

3瞬时弹性成像的临床应用

最初，在丙肝患者中进行了大规模的前瞻性研 究以验证LSM值的检测结果对肝纤维化诊断的价 值。在两项研究中均显示出LSM值与Metavir纤维 化分级的一致性。AUR0C值在明显纤维化（F身2) 分别为〇. 79和0. 83，严重纤维化（F多3 )分别为 0.91和0.90,肝硬化（F =4)分别为0.97和0.95。 但是在低肝纤维化阶段相邻的肝纤维化阶段间， LSM值有相当大的重叠。（：_£^₍^等^[16]前瞻性地比 较瞬时弹性成像、血清纤维化标志物、肝活检对肝纤 维化的诊断，发现瞬时弹性成像联合血清纤维化标 志物具有最佳诊断性能。瞬时弹性成像联合血清纤 维化标志物与肝活检的一致性在明显纤维化（F多 2)为84% ,严重纤维化（F >3)为95% ,肝硬化（F = 4)为94%。其他研究中显示，瞬时弹性成像比血清 纤维化标志物更易出现假阴性结果，前者往往低估 肝活检结果，而后者往往高估肝活检结果。

在慢性乙肝患者中有和慢性丙肝患者相似的结 果。CHAN[¹⁷]对161例同时做过肝活检和瞬时弹性 成像的慢性乙肝患者进行的前瞻性研究，结果发现 F0 期的 AUR0C 是 0. 80 (95% /C: 0• 68 ~ 0• 92 )， F 备 2期的 AUR0C 是 0_87(95%/C:0.82 ~0.93), /^矣3期的人11110(：是 0.93 (95%/(：_:0.89~0.97)。 对纤维化诊断有价值的界限值有8. 4kPa(敏感性 98%)，9.0kPa(敏感性和特异性之和达到最大）， 13. 4kPa(特异性94%，准确度最高为纟。％)。]^^ cellin等^[18]对202例欧洲慢性乙肝患者也做了类似 的研究，结果发现，LSM与Metavir和Ishak纤维化 分期显著正相关（P<〇.〇〇1)。敏感性和特异性之 和达到最大限度时，诊断F多2期和F4期LSM界限 值分别为 7. 2kPa 和 11_ OkPa;Kwang - Hyub 等^[19]对 感染HBV不同阶段患者的LSM值进行了研究，结 果发现非活动性HBsAg携带者、慢性乙型肝炎、肝 硬化代偿期和失代偿期LSM值分别是(7. 0 ±2. 7) kPa、（8.3 ±5. 3)kPa、（15.9 ±8.3)kPa 和(31.8 ± 20. 3)kPa。当然，由于慢性乙肝患者的抗病毒治疗 的时机及药物选择受纤维化程度的影响，所以慢性

乙肝患者要求更精确的纤维化分级。在瞬时弹性成 像应用于临床前，建议慢性乙肝患者抗病毒治疗前 行肝活检以指导治疗。LSM值能否替代肝活检确 定慢性乙肝患者的抗病毒治疗时机及监测抗病毒治 疗对纤维化程度的影响仍有待研究。

在近期一项基于9项研究的数据分析^[M]，汇集 的数据显示瞬时弹性成像对肝硬化的诊断意义，敏 感性 87% (95% /C: 84% ~ 90% )，特异性 91% (95%/C:89% ~92% )，目前，肝硬化的最佳LSM界 限值仍有争议。见于报道的肝硬化的LSM界限值 范围从慢性乙肝的10. 3kPa到慢性淤胆性肝病的 17. 3kPa,在对1 007例多种原因引起的慢性肝病患 者研究中,建议根据病因定义界限值将是最佳选择。

瞬时弹性成像最有吸引力的应用是监测肝纤维 化的进展。F_OUCh_er等^[21]对711例慢性肝病患者的 回顾性研究中，LSM值与Child - Pugh分级相关，同 时与消化道出血，腹水病史，生化指标，肝癌的发生 相关。界限值 27. 5、37. 5、49. 1、53. 7、62_ 7kPa 对中 重度食道静脉曲张，Child-Pugh B或C，腹水，肝细 胞癌，食道静脉出血分别有>90%的阴性预测值。 有学者认为瞬时弹性成像对食管胃底静脉曲张 (EV)等并发症的诊断也有意义^[22]。〗111^等^[23]研 究了 112例肝硬化患者的食管胃底静脉曲张的发生 及其程度与LSM的关系。结果发现发生EV(82 例）和无EV(30例）患者LSM值分别为（⁴2_7 ± 21.9)kPa 和（19. 1 ± 12.6)kPa。诊断 EV 发生的 八11110€；是0_818(95%/(：_:0_732 ~0.904)_;15]^值 是19_ 7kPa(敏感性87%，特异性70%，阳性预测值 89%，阴性预测值66% )。结果证实LSM值与EV 的发生有统计学意义（P <〇. 〇〇1 )，当然，这些发现 尚需长期随访研究以验证并进一步探寻LSM值能 否预测肝硬化患者临床不良事件的发生。

Masuzaki等^[24]报道了一项纳人866例慢性丙 型肝炎的前瞻性队列研究,77例在中位数为3年的 随访中发展为肝细胞癌（HCC) ,HCC的累积发病率 在基线LSM值矣10kPa者为0. ⁴% ,在基线LSM值 多25kPa者为38%。校正年龄、性别、临床肝硬化的 存在等因素的影响后，显示LSM为HCC的强烈预 测因素。LSM 值为（10~15)kPa，（15~20)lcP_a，（20 〜25)kPa, >25kPa，相关危险度分别为16.7(95% /C：3.71 -75.2,P <0.001) ,20.9 ( 95%/C：4. 43 ~ 98. 8，P<0.001) ,25.6(95%/C:5.21 ~ 126. I，/⁵ < 0.001),45. 5 (95%/C：9.75 -212.3,P < 0. 001) 〇 当然，这项研究缺少组织学依据支持。作者没有报 道，未发展为HCC的139例肝硬化患者是否有比发

展为HCC者有较低的LSM值。可以想象，这139 例患者在随后的长期随访中可能发展为HCC，问题 是，LSM是否能成为预测病情进展和发展为HCC的 单独的替代标志。亚组分析显示，传统认为的HCC 的低危人群，如年轻女性，低体重指数，低AFP水 平，升高的LSM与HCC危险明显相关。

4展望

瞬时弹性成像是理想的评价肝纤维化的无创的 方法,尤其适于评价严重纤维化和肝硬化，但仍有几 个问题有待进一步研究。瞬时弹性成像已被广泛应 用于慢性丙型肝炎，能够部分替代肝活检对慢性丙 型肝炎患者作出正确诊断，但对于其他原因引起的 慢性肝病尚需进一步研究。肝脂肪变对LSM值影响 的程度有多大？不同原因的慢性肝病适宜LSM界限 值怎样界定？ UM值的敏感性是否能监测与抗病毒 治疗及抗纤维化治疗相关的纤维化程度变化？

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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