瞬时弹性成像技术在肝癌预测、诊断中的应用与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

2015年全国肿瘤中心公布了中国癌症统计数 据:2012年我国登记报告肝癌患者36.6万例，死亡 32.1万例，是各种癌症发病和死亡的第三位和第二 位。中国是乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)感 染的高发区，慢性乙型肝炎患者经有效抗病毒治疗 能减少但不能完全消除原发性肝细胞肝癌(Hepato­cellular carcinoma, HCC) 的 发生。 Poynard 等⑴对 1434例慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis, CHB)患者 随访10年，认为:CHB患者虽然获得病毒学应答， 整体肝硬化发生率仍会增加，5.8%的患者仍患 HCC。早期预测和诊断HCC,对患者预后至关重要， 是国内外学者十分关心的课题。现就瞬时弹性成像 技术在肝癌预测、诊断中的应用进展介绍如下。

1       肝脏瞬时弹性成像技术的工作原理

肝脏瞬时弹性成像技术(Transient elastography, TE)的工作原理是通过超声波测量剪切波在肝组织 中的传播速度来推算其硬度。剪切波是低频声波 (50 Hz),在组织中的传播速度为1 ~ 10 m/s,不同硬 度组织中的传播速度不同，硬度越高，传播速度越 快,传播速度可衡量组织的硬度。超声波为高频声波 (2.5 MH_Z)，在组织中的传播速度为1 500 m/s以上， 超声波可以用以捕捉剪切波的传播过程，计算剪切 波的传播速度，剪波速度可转化计算成肝脏硬度，单 位是千帕斯卡(kPa),从而判断肝纤维化程度，具有 无创、无痛、快速、安全、易学、操作简便、重复性好、 客观定量的特点。正确解读TE结果需要考虑以下 因素：四分位距(IQR)/中位数(< 30%)，血清转氨酶 水平（< 5倍ULN)，BMR(> 30 kg/m²,或皮肤到肝包 膜距离> 25 mm时，使用XL探头），无肝外胆汁淤 积，无右心衰或其他原因引起肝脏淤血，无持续过量 的酒精摄人^[2]。

TE在中国常用设备有法国研发的FibroScan (FS)和清华大学研发的Fib_r〇T_〇uch(FT)。经国内多 家三甲医院验证:FS与FT诊断性能相似，FT比FS 成功率高、操作时间短，且不需要更换探头2013 年来TE迅速得到了全球主要医学临床指南的认 可。我国于2013年公布了“肝脏瞬时弹性成像技术 专家共识”，2014年澳大利亚肝病学会专家达成共 识“瞬时弹性成像在慢性病毒性肝炎中的应用建 议”（以下简称ALA共识）,2015年欧洲肝病学会与 拉丁美洲肝病学会(EASL-ALEH)发布了“无创伤检 查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南”(以下简 称EASL-ALEH指南)TE检测肝脏硬度开始主 要用于评估肝纤维化、肝硬化，目前已用于慢性乙 型、丙型肝炎病情评估、是否需要治疗及评价疗效、 预测患者预后、对肝硬化及相关并发症的预测、在脂 肪性肝病、药物性肝损害、自身免疫性肝病中的应用 和在肝癌(HCC)预测中的应用气

2 TE在肝癌预测、诊断中的应用

TE可独立预测慢性肝病患者的结局，以便开展 最佳的预防性管理策略™。EASL-ALEH指南pi指 出：对于基线肝脏硬度检测（liver stiffness measure, LSM)较高或有共存疾病的患者，每1 ~ 2年复查TE 可能有助于识别和治疗更具有侵袭性的疾病状态。 ALA共识m指出：实际上，LSM在评估死亡、肝功能 失代偿、门静脉高压并发症及HCC等方面的价值可 能优于其在鉴别早期肝纤维化方面的价值。使用TE 检测肝硬度(LSM)可以评估发展HCC的风险。Seo等^tll] 观察了 381例CHB患者，均经肝活体组织检查，并 定期检测TE、超声和甲胎蛋白，LSM值分为3组:< 8.8 kPa、8.8 kPa ~ 13 kPa 和> 13 kPa。平均随访期为 48.1个月，34例(8.9%)患者发生HCC，HCC的累积发

生率与LSM值升高显著相关，风险比1.041，P< 0.001，认为LSM值是预测CHB患者发生HCC独立 指标。徐斌等^[12]探讨甲胎蛋白阴性（AFP « 20ng/ mL)的慢性乙型病毒性肝炎患者中LSM值与HCC 发生风险的关系。81例患HCC的CHB患者作为观 察组，253例CHB患者为对照组。LSM中位数值观 察组患者为12.0 kPa，对照组患者为8.4 kPa，两组 差异有统计学意义；二分类Logistic回归分析表明 年龄、性别、LSM值分别为HCC发生的独立性预测 因素（0/? = 1.053、2.432、6_803);LSM 值< 10 kPa、 10.1 ~ 15 kPa、15.1 ~ 25 kPa、> 25 kPa 时，HCC 发 生的特异性似然比（SSLR)值分别为0.67、1.02、

I.       44、3.98,认为LSM值可在AFP阴性的CHB患者 中提示HCC发生的风险。Kim等[¹³]对2876例CHB 无临床肝硬化患者作TE检测，平均随访时间48.9 个月，结果显示:TE可以识别CHB亚临床肝硬化患 者患HCC的风险。Feier等％对丙型肝炎肝硬化患者 进行配对研究，患者均检测LSM、内窥镜、肝脏成像 和肝功能检查。LSM平均值：发生肝癌患者为42 kPa,丙型肝炎肝硬化无肝癌组为27 kPa,高LSM值 与肝细胞癌的发生相关。对影响因素进行多元线性 回归分析，诊断HCC的AUC为0.86，LSM的贡献明 显大于AFP,该研究显示肝脏肿瘤大小与LSM的相 关性良好(r = 0.77)，与AFP相关性一般(r = 0.42)。

Masuzaki 等^[15]研究显示：LSM 值为 10_1 ~15.0 kPa, HCC发生的危险比为16.7; LSM值为15.1~

20.0 kPa，危险比为 20.9;LSM 值为 20.1 ~ 24.9 kPa, 危险比为25.6;LSM值> 25.0 kPa,危险比为45.5。 Jung等岡报道当LSM值> 8.0 kPa,其肝癌发生风险 显著增加；LSM值在8.1 ~ 13.0kPa, HCC发生的危 险比为 3.07;LSM 值 13.1 ~ 18.0kPa,危险比为 4.68; LSM 值 18.1 ~ 23.0 kPa,危险比为 5.55; LSM 值>

23.0 kPa,危险比为6.60,认为肝脏硬度与肝癌有关。 日本报告，与LSM< 10kPa相比，LSM处于10〜15、 15 ~ 20、20 ~ 25和> 25 kPa时肝癌的发生风险分别 增加17、21、26和45倍1 Wang等^m对198例慢性 丙型肝炎患者每隔3 ~ 12个月进行1次FS测量和 肝活组织检查，以肝活组织检查作为诊断肝癌的金 标准。发现初次检查时LSM > 24 kPa、12 - 24 kPa 和< 12 kPa的慢性丙型肝炎患者在5年内发展为 HCC的比例分别为45.1%、9.5%和0.9%。多因素分 析结果表明LSM > 24 kPa和12〜24 kPa的患者发 展为HCC的风险较高，风险比(HR)分别为24.6和

II.     7。该研究表明，初始LSM值与慢性肝炎患者发

展为HCC的风险紧密相关,FS对于早期诊断HCC 有积极的意义，TE的LSM值可在AFP阴性的CHB 患者中提示HCC发生的风险。

3 TE预测模型在肝癌预测、诊断中的应用

Shin等™建立了相关的预测模型LSPS = LS- Mx脾脏直径/血小板计数。227例CHB患者，均作肝 活检和LSM检查测量，在随访期间(中位数为61个 月),有18例发生HCC。结果显示：LSPS预测模型首 次被证实可以预测门静脉高压相关的肝硬化并发 症，同样可预测HCC的发生风险。

2015年4月EASL年会上Lens报告用连续检 测TE和纤维化血清模型（APRI、FIB-4、Forns),来评 估慢性丙型肝炎患者的预后。研究纳人696例患者， 基线TE(BL-TE)平均为6.5 kPa，中位数随访时间为 6.4年。计算平均每年增长的肝脏弹性数值DeltaTE (DTE)，DTE=随访时TE-BLTE/年。研究结果显示：3 年后547例（78%)作TE，患者平均DTE为0.06 kPa/年；发生肝硬化患者DTE为0.89 kPa/年；无肝 硬化患者DTE为0.02 kPa/年。5年后,528例(76%) 患者作新的评估，中位DTE为0.07 kPa/年；发生肝 硬化患者为0.37 kPa/年；未发生肝硬化患者为0.05 kPa/年。Cox回归分析显示：BL-TE彡7 kPa和高DTE 与肝硬化、肝细胞癌发生有关。Chon等％用年龄-脾 脏-血小板比值指数(ASPI)和LSM-脾脏-血小板 指数(LSPI),预测肝癌和肝功能失代偿。在1126例 CHB患者中，随访30.7个月后，出现肝癌63例、肝 功能失代偿者68例。LSM和LSH检测预测肝癌和 肝功能失代偿发展的准确率远远高于ASK。多变量 分析:LSM是肝癌和肝功能失代偿进展的独立预测 因子。Lee等^研究显示:LSM值有助于预测获得完 全病毒学应答(CVR)的乙型肝炎患者将来发生肝脏 相关事件(LRE)的风险。190例CHB患者随访期间， 25 例（13.1%)发生 LRE。LSM 值与< 8 kPa 相比，8 ~ 13kPa和>13kPa者发生LRE风险显著增加。将 LSM值代替HBV DNA水平并入REACH-B评分模 型，可提高慢性的预测价值。TE值结合年龄、Alb、血 清HBV定量等指标建立的LSM-HCC评分，预测 CHB患者3年、5年HCC发生的AUC可分别达到 0.89 及 0.83。LSM-HCC 评分：0 ~ 10 分：发生 HCC 的风险较低；11 ~ 30分:有较高风险发生HCC。HCC 患者的LSM值动态变化与HCC风险水平相一致： 逐渐降低的LSM值意味着HCC风险降低，而持续 的较高水平LSM值显示更高HCC风险^PW2]。

目前对于TE诊断HCC的理想诊断界值仍没有 达成统一，诊断HCC的范围为12 ~ SSJkPa^¹，²³-²⁴¹。 当诊断界值为12 kPa，其诊断HCC的灵敏度和特异 度分别为69.8%、69.6%_;当诊断界值为24 kPa,灵敏 度有所下降，但特异度超过90%;诊断界值为38.5 kPa时，灵敏度为73.8%，特异度为96.2%, AUC达到 0.86气Kuo等^报道LSM、甲胎蛋白、血小板、总胆 红素和APRI评分系统诊断肝癌的AUC分别为 0.736、0.733、0.594、0.579、0.532，TE 诊断 HCC 的准 确性明显高于血小板、总胆红素和APRI。但由于TE 诊断HCC受BMI、炎症等因素的影响，因此用TE诊 断HCC时应与临床、血清学及影像学相结合，综合 评估患者病情。

4 TE检测在评估肝癌预后中的应用

Wong等^[25]报道，当LSM值彡12.0 kPa时预测 HCC手术后并发症的灵敏度和特异度分别为85.7% 和 72%。Jung 等^[26]报道，LSM 值 >13.4 kPa 的 HCC 患者手术后复发危险比高至1.925_QC_esc〇n等^[27]对92 例肝癌患者进行观察，检测成功的90例中有28.9% 发生术后肝衰竭(PLF)，分析发生与未发生PLF组间 差异可得出：LSM值為15.7 kPa是发生PLF的风险 因素(AUROC:0.865,95%CI:0.776 ~ 0.928,灵敏度 96.1%,特异度68.7%，阳性预测值55.6%,阴性预测 值97.8%，阳性似然比3.08,阴性似然比0.056),LSM 值< 14.8 kPa的患者无一例发生PLF。

Lee等™利用TE预测新创肝癌射频消融术 (RFA)术后复发，分析了 111例接受RFA肝癌患者， LSM的平均值是21.2 kPa。在随访期间(平均22.4个 月)，47例(42.3%)患者肝癌复发和18例(16.2%)死亡。 患者LSM值> 13.0 kPa RFA后复发风险大大提高， 风险比为 3.115(95% C/: 1.238 ~ 7.842,P< 0.05)。此 外，LSM值独立预测RFA后病死率，风险比为9.834 (95% C/: 1.148 ~ 84.211,/³ < 0.05)。表明 LSM 值是一 个有用的预测RFA后复发和总生存期。

Jung等^[29]建立HCC患者手术切除后复发的预 测模型。有139名患者作最后分析，平均随访24.5 个月，44例复发。肝癌复发预测模型使用LSM值，炎 症活动度1~1级，存在多个肿瘤，和吲哚菁绿保留率 在 15 min AUROC 为 0.724(95% C/_:0.632 ~ 0.816)。 相关系数为0.873(户< 0.001)。认为LSM值预测模型 可以估计HCC患者手术切除后复发的风险。丁元等^[30] 研究成人肝移植术后应用TE评估受肝者早期预后 的价值。43例肝移植受者术后第1 d第7 d检测

LSM,每个时点将受者各分为LSM> 16 kPa组（高 LSM组)和LSM< 16 kPa组(低LSM组)，比较两组受 者问住重症监护室(ICU)时间、住院时间及严重并发 症发生率。结果术后第1 d和第7 d高LSM组受者 严重并发症发生率均高于低LSM (78.57%和 27.59%,尸=0.002;70.00%和 36.36%，P= 0.061)。认 为检测肝脏LSM与肝移植受者术后肝肾功能有一 定关联，对肝移植后早期预后可能有预测价值。

Gherlan教授M2015年指出：许多研究表明，使 用TE可以预测肝硬化并发症的存在:门静脉高压食 管静脉曲张的存在(；甚至出血的风险)和肝细胞癌。这 些都是临床医生的真正任务，预测患者的结果并帮 助治疗决策。TE在肝脏疾病的检测不仅仅是一个工 具，它是你手中的水晶球，一个熟练的临床医生可以 揭示患者的未来,并可以帮助改善这一未来。

  成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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