无创肝纤维化检测与肝脏穿刺病理诊断的对照研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

肝脏穿刺目前被认为是诊断慢性肝病的“金 标准”^[1]，但肝脏穿刺是有创性的检查，本身也具 有诊断的局限性和操作的副作用。近年很多研究 提示，慢性肝炎的无创性肝纤维化检测效果良好， 可以与肝脏穿刺竞争。肝脏的无创肝纤维化检测 主要有纤维化和炎症血清标准物检测(FT-AT)和 肝纤维化瞬时弹性检测（TE, FibroScan)以及由 两者延伸出来的复合无创性评估模型，最早的研 究由法国学者完成的^[h^]。现就肝脏穿刺病理诊 断的局限性及无创肝纤维化检测与病理对照的相 关研究作一综述。

1肝脏穿刺的局限性

肝脏穿刺标本代表大约1/50 000的肝脏标 本，其纤维化程度不能最终体现整个肝脏的变化， 另外肝脏穿刺组织片段长度与汇管区数量直接影 响肝脏穿刺病理诊断的质量。足够病理诊断的肝 脏穿刺标本需超过25 mm,或包括8个汇管区， 也有学者认为是超过11个汇管区>^5], —项来自 法国多中心研究证实肝脏穿刺片段中位长度是 15 mm;另一法国学者在323例肝脏穿刺研究中 发现49例（15. 2%)被病理学家认为是不可解释 的，其中中位片段长度是（19±8) mm;还有一项 1 257例肝脏穿刺的分析提示，132例（10. 5%) 片段被病理医师认为是不可解释的，其中64例经 过了二次肝脏穿刺，才得以分析^[6]。罗马尼亚学 者在250例肝脏穿刺结果中分析平均长度是(30.8 ±0.87)〇1111，平均汇管区数量14.9±7.09，1.6% 的组织无法解释;肝脏穿刺长度大于10 mm或大 于等于3个汇管区是诊断最低有效长度和最少有 效汇管区数量^{[7 ]}。以上研究发现肝脏穿刺中 1.6% ~ 15.2%的肝脏穿刺组织是无法诊断解释

的，为尽量减少无法诊断的比例，如目测肝脏穿刺 组织长度小于10 _，需肝脏穿刺操作者现场即 刻二次肝脏穿刺，以减少病人的不适和压力，同时 取得相对较高质量的肝脏穿刺标本。

肝脏穿刺组织在病理分析过程中存在观察者 之间或观察者自身对同一标本分析的差异性。有 研究提示，观察者间对慢性丙型病毒性肝炎评估 存在不一致性^[s]:按照Knodell评分，对纤维化的 一■致性是0.78,对炎症活动是0.48。如果是利用 Metavir评分系统，评估纤维化的一致性是0. 80， 并且评估炎症活动是0.56。

肝脏穿刺可带来一些并发症，大多是轻微的 如20%的患者出现疼痛，1 % ~3%的患者出现迷 走神经反应，少有一些严重的并发症如动静脉瘘、 腹腔积血、肝血肿、胆管出血、胆汁性腹膜炎等，甚 至存在(1~3)/10 000的病死率^[8_^9]。

2 FT-AT相关研究

FT-AT是利用血清中分子标志物用来研究 肝纤维化和肝脏炎症程度。有效的FT-AT利用 被证明是精确的肝纤维化和适度的炎症活动检测 方法，操作特征性曲线面积(AUROC)与肝脏穿刺 对比的预测值在0.70〜0.80^[1Q]。也有研究指出 FT-AT可信度可用来提供90%的应用价值^[11]。 罗马尼亚一项研究显示324例慢性丙肝患者病理 与 FibroTest 纤维化（r = 0.759, P<0.000 5)， 脂肪变性.(r = 0.255, P< 0.005),炎症活动 (r = 0.378, P<0.000 5)，肝脏铁离子沉积（r =

1.  143, P = 0.03)相关^[12]。一项新的评价脂肪变 分级的组合被称为Steatotest(ST)系统，包括Fi- brotest与年龄、性别、BMI、血浆血糖、三酰甘油、 胆固醇。ST评分从0到1，高分值提示高度脂肪

变性^[13]。纤维化检测系统在1 500人中已做过 评估，主要是在丙肝中区分FW和F₂_₄, AUROC 曲线面积在0.73到0.87对预测肝纤维化FV₄的 患者，高级别肝纤维化的预测AUROC曲线面积 达到0.90^[14]。中国学者通过100例慢性乙型肝 炎患者肝脏穿刺后FT-AT分析，利用ROC曲线 探讨FT-AT与肝脏穿刺结果的一致率发现， 68%的患者利用FT-AT分析即可得到有效诊断， FT-AT的诊断准确性在87%^[15]。多项研究证实 FT不仅在慢性病毒性肝炎，在酒精性肝病和非 酒精性脂肪肝中也具有良好的诊断效果^[1(H9]。 相反的，有学者在25位慢性乙型肝炎的儿童患者 中检测结合珠蛋白、〇2-巨球蛋白、载脂蛋白A1、 胆红素、Y-谷氨酰胺转移酶、谷丙转氨酶,结果发 现FT-AT评分与肝脏炎症,肝纤维化程度没有相 关性^[2Q], Gressner学者在不同的实验室检测谷丙 转氨酶、载脂蛋白A1、胆红素等，发现FT-AT评 分在各个实验室之间存在差异性，所有样本与组 织的相符率小于25%,可能与室内质控有一定的 关系^[21]，血清中纤维化标志物的研究对诊断纤 维化程度有一定意义,肝脏穿刺时初步筛查，可以 减少肝脏穿刺的数量，但是不能取代肝脏穿刺的 价值[^22]。

3 FlbroScan 的研究

另一个无创性肝纤维化评估方法就是瞬时弹 性检测，这项技术可以用来评估肝脏的硬度，这种 机器叫做FibroScan，其原理是超声介导的波速 传导采集系统。其波速根据肝脏硬度的不同而不 同，对硬度高的肝脏组织高速传导用Kpa的形式 进行检测^[23]。瞬时弹性描述是无痛性的，较快 (仅需要几分钟）,很容易在床边或临床门诊操作， 结果依靠操作者，也可以立即获得。一些文献报 道无创纤维化检测可以与肝脏穿刺媲美^[24_^25], 有报道^提本Fibroscan效果优于Fibrotest。但 Anastasiou等在65例病毒性肝炎和非病毒性 肝炎中对照FT-AT和FibroScan发现，在所有的 肝炎患者中纤维化程度F2时，AUROC曲线是

2.  87比0.80,两者无显著差异，认为FT-AT检 测效果和FibroScan相当。

过去几年里对慢性肝炎无创性FibroScan评 估研究主要集中在慢性丙型病毒性肝炎患者。来 自Beaugrand^[28]多中心研究发现，494例慢性丙 型肝炎患者肝脏穿刺与FibroScan对比相关系数

为0.57(P<0.0001),肝脏穿刺纤维化组织病理 结果与AUROC数值为0. 84、0. 93、0. 96时相关 病理结果和F =  提示操作值低

于7. 5 kPa时F(„/F₂34比率在67% ,特异性在 87% ,准确率 76%。loan Sporea^[9]在 199 例丙型 病毒性肝炎的FibroScan与肝脏穿刺病理的对照 性研究中发现，FibroScan与肝脏穿刺病理的纤 维化诊断的敏感性为59.6% ,特异性为93.3%， 诊断准确率在77. 3 %。有学者^[29]对187例丙肝 用Fibroscan, King's score,提本两者对预测肝纤 维化有重要积极意义。^'〇1^11»^[3()]在1 354例慢 性丙肝的对照研究中发现其轻微和严重纤维化的 值在 7.2 kPa, F_3/4的值在 12. 5 kPa,超过 17. 6 kPa则为早期肝硬化。韩国的研究^[31]提示其值 7.3kPa，F>2,8.8kPa 时    其值超过 15.1

kPa 时 F = 4。Netherlands 的研究^[32]认为 Fi­broScan 值小于 7.1 kPa 的界值时， 88 % 的患者纤 维化程度F<2。各国学者所得数值有轻微的不 同，可能与人种的差异有关。近两年也有些文献 在慢性乙型肝炎、酒精性肝硬化、原发性硬化性胆 管炎、非酒精性脂肪肝、血色病中作了相关报

jg[33-37] _〇

FibroScan在诊断肝纤维化中对区分纤维化 F0, Fl，F2分期中不是很准确，但是能区分早期 和后期纤维化。FibroScan对肝纤维化患者在抗 病毒治疗时，可做出有选择的、便捷的、可重复的 评估，当肝实质的硬度较高时，还可以预测食管静 脉曲张。FibroScan有时受患者肋间隙、脂肪厚 度、腹水、ALT等的影响。有学者^[38]对200例慢 性乙肝纤维化作相关研究，提示在ALT变化的过 程中,FibroScan检测肝硬度值的弹性检测受到重 要影响。Vigan6研究^[39] 12例急性乙肝患者在24 周内连续接受FibroScan和其它实验室检查，入 院时患者的转氨酶为487〜6067 IU/L，而肝脏 5更度值为7.1~57 kPa,其中有9例患者(75%) 肝脏硬度值超过肝硬化的临界值11.9 kPa，从第 2周至第6周，随转氨酶的显著降低(从2 590下 降到452 IU/L),肝脏硬度(从15. 6下降到6. 0 kPa，P二0.008);胆红素（从 10.7 下降到 0.95 mg/dl，_?<〇• 〇1)，急性乙肝患者的FibroScan检 测值受ALT变化的影响，并且与胆红素得值呈正 相关。Sirli^[4G]利用FibroScan检测152例不同年 龄阶段的正常受试者，受试者没有明确的肝脏病 理学变化，平均硬度值为(4. 8 ±1.3) kPa(2. 3〜

8.8 kPa),用瞬时弹性剪切波测定正常受试者的 肝脏硬度值，平均值小于5 kPa,且肝脏硬度值不 会随年龄变化而改变。最近有中国香港学者在 246例非酒精性脂肪肝患者的研究中，通过病理 与FibroScan的对比研究,综合分析病理肝脏穿 刺组织长度低于20 mm时与FibroScan诊断F0-2 在纤维化的相符率低，FibroScan值在低于7. 9 kPa时，建议做肝脏穿刺进一步确诊^[33]。K- broScan在评价肝纤维化过程中具有重要意义，但 是也不能完全取代肝脏穿刺的价值。

4结语

目前无创肝纤维化的检测主要应用是在初筛 肝脏穿刺患者中起到重要作用，还不能从根本上 取代肝脏穿刺。故肝脏穿刺依然是慢性肝病患者 评价肝损伤的最重要方法，有些指南^[41_42]也把肝 脏穿刺强制性作为决定慢性肝病治疗的依据。考 虑肝脏穿刺的安全性和病理质量控制问题，若肝 脏穿刺标本不可解释的比例小于10%或5% ,肝 脏穿刺还是有必要的，如不可解释的肝脏组织片 段的比例超过15%或更多,那么无创肝纤维化的 检测将和肝脏穿刺拥有相近或相同的效果。在一 些基层医院(肝脏穿刺操作安全和病理质量控制 不理想的医院)FibroTest联合FibrcrScan是可以 用来评估肝纤维化的。如果两项无创结果检测一 致，可不做肝脏穿刺，如两项结果不一致，则需肝 脏穿刺检测。希望未来中国的肝病治疗指南可建 议这种先进模式的调查，通过大样本的无创肝纤 维化检测与肝脏穿刺病理对照的研究，建立完善 的无创肝纤维化和肝脏穿刺病理质量控制体系， 从而更为准确、安全、便捷的服务于慢性肝炎诊 断。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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