血清学指标在肝纤维化诊断中的应用与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
血清学指标在肝纤维化诊断中的应用与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
【摘要】肝纤维化是肝硬化的前期病理阶段，是肝脏受到慢性损伤时，细胞外基质（ECM)可逆性沉积的创伤愈合过程。目前，国内仍然 以组织学病理检查作为衡量纤维化程度及判定药物疗效的金标准。但其依然有一些不足之处，随着对血清肝纤维化指标透明质酸 (HA)、m型前肢原（PC -瓜）、IV型胶原（IV - C)及层黏连蛋白（LN)、肝功能指数（AAPea指数）、Fibro试验指标等的不断研究，发现这些
指标对评估肝纤维化程度很有意义。
【关键词】肝炎;肝纤维化;血清学指标
肝纤维化是肝硬化的前期病理阶段，是肝脏受到慢性损伤时， 细胞外基质（ECM)可逆性沉积的创伤愈合过程。在各种致病因 素作用下，静止期肝星状细胞被激活并增殖、转化为成纤维母细 胞，合成和分泌ECM增加，同时合成和释放大量基质蛋白抑制因 子，使间质胶原酶等蛋白酶活性降低,ECM降解减少，最终导致 ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化[1]。肝纤维化不是一个独 立的疾病，而是许多慢性病的共同病理过程。因此肝纤维化无特 殊的临床症状和体征，其诊断主要靠组织病理学、影像学检查及血 清学指标检测。“病毒性肝炎防治方案”（简称“2000年肝炎方 案”）认为组织病理学检查在肝脏疾病的诊断、分类及预后判定上 占有重要地位，是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度及判定 药物疗效的金标准。但肝穿刺活检也会出现抽样误差。乔文福 等[2]采用两点肝穿刺术结果发现，两个部位肝穿刺结果有32. 5% 的病例诊断不一致。另外，肝穿刺是一项损伤性检查，而且对于基 层医院肝穿刺也是一项有一定技术难度的检查，不可能所有的慢 性肝炎的患者都作肝穿刺病理检查，故筛选简单易行、敏感可靠、 创伤性小或无创伤性的实验室指标，对慢性肝纤维化的早期诊断、 追踪病情变化、判断药物疗效及预后等有非常重要的实际意义。
1单项指标对评估肝纤维化的意义
1. 1透明质酸酶（HA) :HA水平升高是由于星状细胞合成HA增 加，肝血窦毛细血管化，肝血窦内皮细胞损伤导致肝脏对血清中的 HA摄取和降解减少所致。肝硬化在晚期,肝脏血窦内皮细胞功 能低下，血清HA更高。Oberti等通过对243例慢性肝病患者比较 63种临床、生化方面多种指标，结果认为HA和凝血酶原是最好判 断指标，认为HA是最敏感的筛选肝硬化的指标。通过对血源传 播的丙型肝炎临床研究发现，HA可替代肝穿病理检查反映肝纤 维化的程度，HA尚可作为肝纤维化的动态监测指标。
若以HA >250txg/L诊断肝硬化的正确率为82. 9%，以HA > 165PS几为界鉴别CAH、CPH,正确率为77. 1%。有慢性活动性肝 硬化患者服用抗纤维化药物后HA明显下降，可见HA不但可以 作为肝硬化的诊断依据，而且可以作为患者治疗或随访过程中的 一个很重要的参考指标~。还有报道显示透明质酸酶在预测重度 肝纤维化(4度到5度，在5分级系统中）的敏感度为85% ,特异性 为 88%。
1. 2层黏蛋白（LN):层黏蛋白（LN)是细胞外间质中的非胶原糖 蛋白，血清LN水平与肝纤维化程度及门静脉一肝静脉压力梯度
相关。自从1979年Timpl等发现并命名后，至目前仍认为血清层 黏蛋白（LN)是反映肝纤维化的良好指标。
LN在肝病早期即有增高，敏感性较好，慢性迁延性肝炎 (CPH)、慢性活动性肝炎（CAH)、肝硬化（LC)随着肝病的慢性化， LN含量逐渐增高，呈现LC > CAH > CPH的规律，以LN > 180为异 常，LC、CAH、CPH的阳性率分别为91. 9%、61. 3%、12, 5%。某些 恶性肿瘤和胰腺疾病等患者体内的LN水平也增高[3]，说明测定 血清LN缺乏高特异性，宜与其他指标联合应用，以提高特异性。
1.1 1E型前胶原（PC - DO :PC - m是肝内胶原之一，肝纤维化时 肝脏组织内胶原纤维异常增生。随着慢性肝病加重，各种细胞因 子作用于肝窦Ito细胞、内皮细胞及肝细胞等ECM成分合成细胞， 使pc - in合成增加，血清中pc - m浓度升高。血清m型前胶原 (PC -皿）含量与肝组织纤维化程度相关r = 0. 668，P <0. 01，PC - in含量变化是反应肝纤维化程度的有价值指标。
1.2 IV型胶原（IV - c): IV型胶原与肝纤维化间关系的报道日趋 增多，W型胶原又称基底膜胶原，占总胶原量的7%，位于小叶血 管和胆管的基底膜中，也存在于狄氏间隙周围，主要在肝脏内合成 与代谢，IV型胶原与LN共同组成肝脏狄氏间隙的功能性基底膜。
随着慢性乙肝病程的不断进展，其血清IV -C水平亦随之逐 渐升高，至肝硬化阶段水平最高。慢性乙肝临床分型上下两组对 比显示，IV - C在慢性乙肝中度和重度阶段、对照组与轻度阶段差 异没有显著意义[4]。
2联合指标对评估肝纤维化的意义
2. HA、PC-DI、LN、IV-C 四项联合指标：HA、PC- m、LN、IV -C四项指标在血清中的水平与慢性乙型肝炎的病程发展阶段一 致，与肝脏炎症的活动度及纤维化程度呈正相关，四项指标在各肝 病组的阳性检出率依病情进展而升高，至肝硬化阶段其阳性率水 平最高，说明四项指标均不同程度地反映肝脏的纤维化程度。此 外，在慢性肝炎重度组和肝硬化组以HA的检测水平和检出率最 高，提示慢性肝炎患者血清HA水平显著升高有向肝硬化发展的 趋势。其他还有研究认为将此四项指标与甲胎蛋白（AFP)联合研 究更有意义，以及IV -C、PC- in、LN、HA 与 G、A、PA、WBC、RBC、 PLT等指标联合检测对诊断的参考价值更大。
2.2 2肝功能指数(AAPea指数）：慢性肝炎临床表现复杂,单独应 用一项生化指标对其进行临床分度判定效果欠佳，应用差别函数 或回归函数判定较复杂，临床应用价值不高，用AApea指数既简
经验交流
•《中国保健》医学研究版Chinese Health Care
化判定方法，又相对提高临床分度与病理分度诊断符合率。行量化打分后的总和，方法见表1,用AApea指数与肝纤维化分期 AApea指数是反应肝功能的一个指标，是对各项生化指标高低进 （S)进行线性相关分析，相关系数分别为0. 545(P = 0. 001)。
表2 AApea指数计算法
|
A/G低 |
得分（分） |
AST.高 |
得分（分） |
PA低 |
得分（分） |
EP高 |
得分（分） |
ALB低 |
得分(分） |
|
身1.5 |
0 |
矣40 |
0 |
彡80 |
0 |
矣20 |
0 |
彡35 |
0 |
|
<1.5 |
1 |
>40 |
1 |
<80 |
1 |
>20 |
2 |
<35 |
2 |
|
<1.4 |
2 |
>80 |
3 |
<70 |
3 |
>22 |
4 |
<34 |
4 |
|
<1.3 |
3 |
>120 |
5 |
<60 |
5 |
>24 |
6 |
<33 |
6 |
|
<1.2 |
4 |
>160 |
7 |
<50 |
7 |
>26 |
8 |
<32 |
8 |
总之,肝炎病人血清学指标已经被广泛应用于肝纤维化的辅助 诊断中，虽然还没有明确的指标可以预测中重度肝纤维化的存在与 否，但是，国内外开展的研究已经不断探索,并且取得的一定的进 展。寻找特异性强，灵敏度高的血清标志物仍然是非常有意义的， 尤其在对肝穿禁忌或反对做肝穿的肝炎病人应用价值更加大。
成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪
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