超声早期诊断肝纤维化研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

摘要：成都华西华科研究所研究肝纤维化是各种肝脏疾病损伤修复的一种方式，既是各种肝脏疾病共同的修复过程，也是各种肝脏疾病向肝 硬化发展的中间环节，这一环节是可逆性改变，因此，早期诊断和及时判断肝纤维化的程度，对慢性肝病的防治及 预后评估具有重要价值。本文综合了国内外最新观点，探讨肝纤维化的成因和超声早期诊断肝纤维化的研宄进展， 主要包括二维超声显像、彩色多普勒血流成像、超声造影及超声声学定量等方面的研宄。

关键词：肝纤维化；超声诊断；研宄进展 中图分类号：TB556  文献标识码：A

0引言

肝纤维化是指肝内细胞外间质成分异常沉积， 纤维结缔组织过度増生。纤维结缔组织増生与分解 严重失衡，明显影响肝脏功能，肝纤维化也是慢性 肝病发展到肝硬化的必经阶段。其实，纤维结缔组 织増生是肌体对损伤的一种修复反应，适度的纤维 结缔组织増生对机体是有利的，但是纤维结缔组织 过度増生对机体十分有害，尤其是在肝脏。由于各 种病因所致反复或持续的慢性肝实质损害，肝实质 炎性改变、变性坏死导致肝脏持续不断的纤维结缔 组织増生而形成肝纤维化。肝纤维化本身是可逆性 病变，早期诊断并及时进行干预是可以部分或完全 逆转的'这也是防治慢性肝病的主要环节，此阶 段的合理干预可以有效阻止或延缓肝硬化进程。但 是，肝纤维化及早期肝硬化由于缺乏典型和特异性

诊断与介入治疗。

的临床症状，不易发现和诊断^[2]。近年来，超声医 学飞速发展，二维分辨率大为提高，超声造影、实 时剪切波弹性成像以及肝纤维化定量诊断等新技 术曰渐成熟，己为肝纤维化的早期诊断提供了可 能。

1肝纤维化的发生机制

许多肝脏和肝外调节因素参与了肝纤维化的 发病。肝脏的调节因素：肝细胞因素可以直接导致 肝脂肪变性，肝细胞损伤和凋亡，包括胰岛素抵抗 (IR)、活性氧和细胞因子，还有库普弗细胞（KC)、 T细胞、肝星状细胞（HSC)和其他炎性细胞衍生 的因子释放以应对肝细胞损伤和肠源性细菌产物 对Toll样模式识别受体发挥作用。IR和高血糖可直 接或通过上调结缔组织生长因子或产生晚期糖基 化终产物而诱导肝纤维化。HSC和KC均可吞噬凋 亡细胞产生促纤维化信号分子促进纤维化形成。

肝外的调节因素：包括消化道，是促炎因子和 促纤维形成的细菌产物（包括脂多糖）的源头，还 包括内脏的脂肪组织是脂肪细胞因子的发源地，而

许多脂肪细胞因子，包括瘦素、肾素-血管紧张素原 和去甲肾上腺素对HSC有直接促纤维形成作用。脂 联素是一种具有抗肝脂肪变性、抗感染和抗纤维化 作用的脂肪细胞因子，其分泌减少在肥胖发病中同

样重要^[3、^4]。

2超声早期诊断肝纤维化的进展

2.1二维超声

二维超声主要通过二维图形显示肝脏形态结构 和回声改变对肝纤维化进行定性诊断。高分辨率超 声显示肝纤维化及早期肝硬化肝实质回声増粗，分 布不均匀，部分患者可见再生结节，肝脏表面不规 则，回声増强，尤其是肝表面回声的改变意义较大， 武金玉等^[5]曾使用高频超声研究肝纤维化和早期肝 硬化患者肝膜和肝内韧带进行评分观察，结果发现 通过肝膜和肝内韧带积分诊断肝纤维化和肝硬化， 敏感性91.3%，特异性85.7%，正确率89.6%，从而 提出对肝表面被膜厚度及形态观察，可灵敏的反应 肝纤维化及肝硬化的病理改变，对提高肝纤维化和 早期肝硬化诊断有重要的参考价值。但也有学者对 此提出异议，Ferral^[6]等则指出部分肝硬化患者并不 以肝脏表面的表现为主，因此，不能单纯以肝脏表 面的表现来诊断肝硬化，以避免丧失诊断信息。二 维超声是超声诊断的基础手段，在临床工作中应用 最为广泛，其观察指标在肝纤维化和早期肝硬化诊 断中缺乏特异性，因此，要结合其他检查手段才能 达到较好的效果。

2.2彩色多普勒和脉冲多普勒

肝纤维化早期或肝硬化功能代偿期，患者在彩 色多普勒和脉冲多普勒检查方面可以无改变，随着 病情的进展，可出现门静脉血流速度减慢，侧枝循 环建立，血流方向改变，严重者可观察到离肝血流， 脐旁静脉、胃壁静脉、食管静脉乃至腹膜后静脉扩 张，肝肾综合征患者肾内各级动脉血流阻力指数増 高。较之二维超声主要用于定性诊断，彩色多普勒 和脉冲多普勒使量化分析成为可能，对肝功能失代 偿患者，尤其是对一些主要并发症的提示和预测有 重要的价值。正常人门静脉、脾静脉内径，血流速 度及门静脉压力都维持在一定的水平，肝纤维化及 肝硬化是会有不同程度的血流动力学改变，门静脉 系统血流动力学改变不仅可以作为评价肝实质病变 的程度指标，也是评判门静脉高压的有效指标^[7、^8]。 2.3超声造影

随着超声造影技术的不断发展，应用范围越来

越广泛，对肝、肾、乳腺等脏器疾病及肿瘤血流灌 注特点的基础和临床应用研究报道逐渐増多。近年 来，运用超声造影评价肝脏血流动力学状况，协助 早期诊断肝纤维化和早期肝硬化也有研究，超声造 影剂微泡与红细胞完全相似，是良好的血池示踪 剂，能够很好地反应肝脏的血流灌注状况，从而评 估肝脏疾病的严重程度^[9]。

肝纤维化及早期肝硬化随着病情的进展，肝脏 微循环和血流动力学会发生改变，这是由于肝脏疾 病导致肝内血管床和血流减少，肝内阻力増加，门 静脉血流受阻，作为肝内高阻力的一种代偿，肝内 肝动脉、肝静脉与门静脉之间出现异常吻合支，造 成肝动脉、门静脉血流绕过肝血窦直接进入肝静脉 系统，导致肝脏血液通过时间缩短，同时，由于肝 脏疾病引起神经、内分泌和局部因素如胰高血糖 素、前列腺素和一氧化氮的影响，全身血流量増加 形成高动力循环，可能也是导致相应血流动力学改 变的原因^[1。^]。

既往曾有文献报道应用肝静脉达到时间 (hepatic vein arrival time,HVAT)、肝静脉渡越时间 (hepatic vein transit time,HVTT)、肝动静脉渡越时 间（hepatic artery-vein transit time,HAVTT)、肝静

脉显影时间、门静脉显影时间等参数作为评估指 标。HVAT和HVTT较早用于该领域的研究，发现 正常人和肝脏疾病患者声学造影后多普勒时间强 度曲线有很大差异，应用超声造影剂观察人的 HVAT发现该参数小于24s，对诊断肝硬化有100% 的敏感性和96%的特异性，其原因可能为肝内动静 脉短路所致，从而提出通过时间分析可作为肝硬化 无创诊断的方法。人匕匕&廿8〖&^[11]等提出以HVAT小于 17s诊断肝硬化的界值有100%的敏感性和93%特 异性，并且重复性较高（kappa=0.9)，有人同时测 定颈动脉延迟时间（CDT)，以HVTT小于24s及 CDT小于10s诊断肝硬化敏感性100%,特异性 80%,分辨轻度与较重肝硬化的敏感性95%，特异 性86%。Lim^[12]等研究发现，肝硬化组合对照组的 肝动脉及门静脉始増时间无明显差别，而HVTT明 显缩短，因此提出肝硬化时存在的高动力循环以及 肺内动静脉分流可能对肝静脉通过时间缩短影响 不大，肝内动静脉分流才是造成肝静脉通过时间缩 短的主要原因。国内研究者^[13]研究发现，HVTT随 肝纤维化的程度升高而缩短，反映S2-S4期的纤维 化是诊断肝纤维化的良好指标。

刘平^[14]等通过兔纤维化模型观察到肝静脉的 造影剂通过时间，即肝静脉显影时间明显提前，从

而提出肝静脉显影时间变化在一定程度上可以作为 肝内细微结构改变的间接征象，可用于肝纤维化的 早期诊断。华兴^[13]等应用肝静脉显影时间作为评估 指标，对80只大鼠肝硬化模型进行观察，发现实验 组较对照组肝静脉显影时间明显缩短，而且随模型 时间的延长有进一步缩短的趋势，早期肝硬化组肝 静脉显影时间明显长于中晚期肝硬化组，这一发现 与国外研究一致，因此，他们认为肝纤维化与肝硬 化导致肝内分流，造影剂在肝脏的首次通过减弱以 及全身脏器的高动力循环，是造影剂在肝静脉内显 影时间明显提前原因，而肝静脉显影时间的测定在 一定程度上反映肝内血流动力学改变，鉴别肝纤维 化及早期肝硬化。

2.4超声定量诊断肝纤维化

超声无创定量诊断肝纤维化技术发展迅速，主要方法有 超声弹性成像（ultrasonic elastography,UE)、声学结构定量 (acoustic structure quantification，ASQ )、声学匹配技术 (sound speed correction， SSC)等。

1.  UE

UE通过测量肝脏硬度来判断肝纤维化的程度， 其原理是对组织施加一个激励后，组织将产生一个 响应，如位移、应变、速度等分布发生一定的改变， 从而直接或间接反应组织的硬度^[1]。目前的UE技术 主要包括瞬间弹性成像（transient elastography， TE)、声脉冲辐射力成像（acoustic radiation force impulse，ARFI)、实时组织超声弹性成像（real-time tissue elastography，RTE)和剪切波弹性成像（sear wave elastography，SWE )。

1.1    TE技术：目前应用较广的TE技术是

FibroScan，发射脉冲在组织内产生瞬时剪切波，并 使用超快速成像系统采集数据达到剪切波速度，剪 切波速度越大弹性数值越大，表明肝组织越硬。

Chan^[14]等应用FibroScan对161例慢性乙肝患

者进行研究，并观察谷丙转氨酶（ALT)水平对肝 硬度测量的影响，根据肝活检结果分为F0-F4期， 发现分期为F0及小于F2、F3时，FibroScan预测 的肝纤维化的ROC曲线下面积(AUG)分别为0.80、

2.  87、0.93，纤维化分期相同时ALT高者肝脏硬度 也高，因此他们认为对ALT正常和升高的慢性乙肝 患者应用FibroScan可使62°%的患者免于肝活检， 而且联合血清学指标可提供诊断准确性。

Foucher^[15]等发现FibroScan的失败率为 3.1%〇-4.0%。，其中体质量指数(body mass index,BMI) 是独立相关因素，当BMI<28kg/m²时可妨碍组织弹

性的测定，肝内外胆汁淤积与肝硬度高度相关 (r=0.67,尸<0.05)，即总胆红素对肝硬度预测影响 很大。此为，FibroScan无二维图像显示，易受腹腔 积液、肝内管道、脂肪变、肋间隙狭窄等因素的影

响。

1.2    ARFI技术：该技术是通过发射低频脉冲使 组织内部产生局部微小变形，通过测量该区域受力 后所产生的横向低频剪切波速度来实现对肝组织 硬度的定量分析，剪切波速度越大，组织越硬^[16]。 检查时嘱患者屏气并避开肝内胆管，取样框的大小 约2cmX1cm,最大取样深度约5cm。

Friedrich-Rust^[17]等对85例慢性肝炎患者分别 进行ARFI、FibroScan和APRI指数检测，对比肝 活检结果，发现三者与肝纤维化分期均具有明显相 关性，分期<F2时，AUC分别为0.82、0.84和0.82, 分期为F4时，AUC分别为0.91、0.91和0.82,认 为 ARFI 和 FibroScan 优于 APRI 指数，ARFI 和 FibroScan的诊断准确率接近。朱先存^[18]等将病理 结果按scheuer方案进行分期，也发现ARFI检查结 果与肝纤维化分期有很好地相关性（r=0.737，

尸<0.07)。ARFI技术以二维图像显示为基础，可于 直视条件下尽量避开大血管，也不受腹腔积液的影 响，但易受腹腔积气、过度肥胖等影响。

1.3    RTE技术：RTE是组织受压产生形变时，超 声回波发生相应时延，通过这种回波时延得到组织 内部的位移变化，利用复合自相关法演算出相应的 变化情况。新一代实时组织弹性成像（Hitachi-real tissue elastography,HI-RTE)技术搭载了组织弥撒定 量功能，单纯依靠患者心血管搏动功能形成的组织 压缩进行成像，利用软件对R0I进行解析，获得肝 纤维化指数，用于肝纤维化的诊断和分期。

Wang—等测量了 55例乙肝患者的HI-RTE和 APRI指数，对比肝活检结果，发现HI-RTE与肝纤 维化呈正相关（r=0.81，尸<0.007 )，单独采用HI-RTE 及单独采用APRI指数，AUG分别为0.93、0.93 (分 期彡F1，P<0.007)，0.92、0.91 (分期彡F2，P<0.007)， 0.84、0.78 (分期彡F3,尸<0.05)和 0.66、0.23 (分 期彡F4,户<0.05)，提示弹性指数对肝纤维化分期 的诊断价值优于APRI指数。RTE可分析的ROI面 积越大所得组织信息量越多，因此，RTE技术通过 自动分析得到肝纤维化指数更为全面、客观，并且 不受肥胖、严重肝萎缩、腹腔积液、肋间隙狭窄等 的影响，但是易受腹腔积气的干扰。

1.4    SWE技术:SWE是基于APRI的改进，APRI 是通过测量剪切波速度间接反应肝组织的硬度，其

缺点是仅能侧量聚焦点附近的剪切波速度，取样面 积及其有限，而且聚焦局部能量较高。SWE技术搭 载了组织弹性定量分析技术，降低了聚焦超声波的 能量，并定量检测了 ROI肝组织弹性模量，直接反 应肝组织的硬度^[20]。检测时将弹性成像取样框置于 肝右叶实质处，避开肝内管道，在成像区域内选取 直径3.0cm圆形检测区，即可显示检测区域内弹性 模量的均值。

Ferraioli^pl]等应用SWE技术和FibroScan观察

121例慢性肝病患者，发现二者均与肝纤维化分期 有正相关，AUG分别为0.92、0.84 (分期彡F2，

尸<0.002)，0.98、0.96 (分期彡F3,尸=0.74)，和 0.98、 0.96 (分期彡F4,尸=0.招），提示弹性指数对肝纤维 化分期的诊断价值优于FibroScan指数。SWE可以 得到肝组织的硬度的绝对值即杨氏模量，并可用于 肥胖患者，缺点是易受腹腔气体的干扰。

2.  ASQ 技术

ASQ不是弹性成像，用于分析肝脏回声的均匀 性。组织病理学的差异会导致声学信号差异，因此， 可以通过判断ROI回波信号的均匀程度来分析肝纤 维化的程度。Cantisanni^[22]等对57例经过肝活检的 慢性肝病患者进行ASQ检测，结果表明与肝纤维 化分期有很好的相关性。ASQ的优点是可分析的 ROI面积较大并可任意调整，可通过众数等4个数 值综合分析肝组织的均匀程度，比较全面，也不受 肥胖、严重肝萎缩、腹腔积液、肋间隙狭窄等的影 响，但是同样易受腹腔积气、肝内胆道的干扰。

3.  SSC 技术

声速大小取决于介质本身的类型及其弹性性 能（即杨氏模量)，声波在肝组织中的传播速度因其 病理状态的差异而有所不同，故声速大小差异可以 间接反映肝纤维化的程度。传统超声是假设超声在 人体组织中的传播速度恒定，而且仅使用单一的声 速（1540m/s)进行检查。声速差异可以影响超声波 的动态聚焦，使图像变得模糊。SSC技术基于超声 动态聚焦过程的纠正，得到声波在肝组织中的实际 传播速度（即声学匹配值，Z值）。

Boozari^[23]等应用 SSC 和 FibroScan 观察 149 例 慢性肝病患者，其中122例经肝活检证实，27例经 临床证实，结果显示SSC比FibroScan更稳定（变 异系数分别为0.014、0.97)，进一步分析48例F4 期患者，发现SSC和FibroScan均与肝纤维化有很 好的相关性，AUC分别为0.80、0.90,对肝纤维化 分期的诊断价值相近。SSC具有二维图像显示，取 样面积较大，不受严重肝萎缩、腹腔积液、肋间隙

狭窄等的影响等优点，但易受过度受肥胖、脂肪肝、 腹腔气体等干扰。

3结论

肝活检虽然是肝纤维化及肝硬化诊断的金标 准，但其缺点使其临床应用受限。血清学检查虽然 方便，但准确性较差。超声无创定量肝纤维化技术 具有远大的发展前景，相信各种技术的大量临床应 用，其诊断价值会得到进一步体现，并有望成为肝 纤维化的监测手段，最大限度减少有创检查。

成都华西华科研究所

研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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