瞬时弹性成像技术在慢性肝病肝纤维化诊断中的应用进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要】肝脏纤维化程度及进展与慢性肝脏疾病的诊断与治疗密切相关。早期诊断肝纤维化程度有助于避免代偿期患者向 肝硬化失代偿期发展，也有助于降低肝细胞癌的发生率。目前，临床上评估肝纤维化程度的“金标准”仍为肝脏穿刺活检,但是由 于其操作的有创性，以及穿刺后可能出现的多种并发症等多种因素的影响，限制了它在临床研究中的使用。瞬时弹性成像技术无 仓ij、安全、有利于动态监测肝纤维化进展、客观评价肝脏纤维化程度，使其在国内外得到了广泛的认同，在临床上具有良好的应用 前景。

【关键词】肝纤维化;瞬时弹性成像技术;无创诊断

慢性肝脏疾病的诊断及治疗与肝脏纤维化的程度及进 展密切相关。肝纤维化是肝脏对各种慢性损伤如病毒性肝 炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的 修复反应^[1,^]。大量研究表明，肝纤维化、甚至早期肝硬化是慢 性肝脏疾病进程中可变的中间状态，具有可逆性。此外，肝硬 化会增加肝细胞肝癌的发生率。早期诊断肝纤维化程度有助 于避免代偿期患者向肝硬化失代偿期发展，有助于降低肝细 胞肝癌的发生率^[3]。长期以来，经皮肝脏穿刺活检是临床评估 肝脏纤维化程度的“金标准”但是由于其操作的有创性，穿 刺后可能出现的出血、穿孔等并发症，以及存在取样误差，评 价肝纤维化程度时存在观察者变异等多种因素的影响⁴⁸¹限 制了它在临床研究中的使用。近年来,肝纤维化的无创性诊 断技术发展迅速，在临床研究中广受欢迎。自从使用瞬时弹 性成像技术(transient elastography, TE评估肝纤维化的程度

应用于临床以来，得到了广泛的认同^[9]。本文就TE在肝纤维 化诊断中的价值进行探讨。

1 TE的工作原理

自1991年Ophir J et al^[10]提出了“弹性成像”这一概念 后，该方法在临床研究和诊断中得到了广泛的关注和应用。 Taylor et al^[11]将其分为TE、压迫性弹性成像技术和振动性弹 性成像技术。TE主要通过评估组织本身固有性质或者组织 硬度，以及利用组织硬度在其发生纤维化时会出现改变这一 特点来对其纤维化程度作出判断。TE主要基于_维超声技 术来测量50Hz低频瞬时剪切波通过组织的速度。该传播速 度主要依赖于组织硬度，即弹性系数。根据公式E=3pv2, v代 表超声波通过组织速度，而p代表组织密度。瞬时剪切波的 速度在组织内随组织硬度的变化而改变，单位以千帕(kPa 表示。其取样区域一般为皮肤表面以下25〜60 mm,大约 10x 40mm区域，取样标本量大约为经皮肝穿刺活检所取材 的样本量的100倍。可测范围为2.5〜75 kPa,正常肝脏组织 的测量值一般<5 kPa。如果测量值超过了 12〜14 kPa往往 代表着已经出现了肝硬化。除了弹性测量值外，曲线下面 积（AUROC也是反映肝脏硬度的一个指标。其数值超过 0.9可支持肝硬化的诊断，若在0.84左右可支持存在肝纤

实用肝脏病杂志2016 年 9 月第 19 卷第 5 期 JPrac Hepatol, Sep.2016.Vol.19 No.5

维化^[1213]。目前广泛使用的是由2002年Echosens公司研制 的测定肝脏组织弹性的瞬时弹性成像系统(FibroScan,FS。

2 TE在慢性肝病肝纤维化中的应用

大量的研究结果均表明瞬时超声成像技术通过检测患 者肝脏硬度,对肝纤维化的诊断与分期有较高的准确性。该 项技术目前在病毒性肝炎引起的肝纤维化上应用较为广泛。 Chon et al^[14使用TE对2772例慢性乙型肝炎（chronic hepa titis B,CHB患者的肝脏纤维化分期准确性做了荟萃分析， 研究显示FS对F2期，F3期和F4期的AUROC平均值分别 为 0.859,0.887 和 0.929。F2 期截断点（cut-off vaW 为

8.8kPa,灵敏度74.0°%,特异度63.8°%。F4期cut-of值为 11.7kPa,灵敏度 84.6%,特异度 81.5%。Papatheodoridis et al^[15] 对HBeAg阴性的CHB患者使用TE测量肝脏硬度(LSM。 发现TE能准确的诊断患者的肝纤维化程度。并认为当携带 者的LSM>6.5kPa时，有超过35%的风险，当LSM>6.5kPa 且HBV-DNA>2000IU/ml,存在50%的风险发展成中度肝纤 维化。

结果显示TE是诊断CHB患者肝纤维化程度的有用工 具。在一项多中心前瞻性研究^[16]中，招募了来自7个研究中 心共计241例CHC患者进行了 TE测定和肝脏活检。诊断显 著肝纤维化（>F2的灵敏度为0.67,诊断进展期肝纤维化 (F>3)的灵敏度为0.92 ,肝硬化（F4)的灵敏度0.94。研究结 果表明TE对CHC患者肝纤维化分期诊断有较好的准确性。

Friendrich-Rust et al用TE对肝纤维化分期的诊断价值 进行了荟萃分析，发现FibroScan对2 F2期,F3期和F4期 的AUROC平均值分别为0.84, 0.89和0.94。TE对不同类型 肝病引起的肝硬化有高度的相关性，但是对不同原因引起的 进展期肝纤维化的AUROC存在显著的异质性（P<0.001) ^[17]。 根据Tsochatzis et 81^[18]对40例慢性肝病患者数据进行分析 后可以发现,TE对显著肝纤维化诊断具有79%的灵敏度 (95%置信区间0.7〜0.83)、8%的特异度（95%置信区间 0.72〜0.83),对肝硬化诊断的灵敏度为83% (95%置信区间 0.79〜0.86、特异度可达89% (95%置信区间0.87〜0.91)。

国内外文献也有关于瞬时弹性超声测定原发性胆汁性 肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC、原发性硬化性胆管炎 (primary sclerosing cholangtis,PSC、非酒精性脂肪性肝病 (non-alcoholic fatty liver diseases,NAFLD、药物性肝损伤 (drug-induced liver injury,DILI等其他慢性肝病的患者肝 纤维化程度的报道。认为TE是一种较为准确的检测肝纤维 化程度的无创方法。Corpechot et al¹¹⁹]对103例PBC患者进 行研究，发现TE与肝穿刺活检所得肝纤维化分期显著相关 (P<0.0001),且LSM对严重进展期肝纤维化(2 F3)以及肝硬 化(F4)有高度的灵敏度和特异性,均大于90%。对轻度或显 著肝纤维化的敏感性较低。除了 LSM以外，每年LSM的改变 程度也与疾病的预后有很大的联系。cutoff值每年增加

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2.1kPa的患者肝硬化失代偿期、肝移植以及死亡的风险显著 增加，较普通患者高出8.4倍。Floreani et al^[20]发现TE是评 估PBC肝纤维化程度的有效手段。对122名PBC患者使用 TE进行检测，并与肝活检组织下分期和Metavir评分进行比 较，对应组织学分期F2, F3, F4期AUROC值分别为 0.87,0.88, 0.99。根据Mstavir分期各期AUROC分别为 0.89,0.92和0.99。且与Mayo显著相关（P<0.001)。组织学分 期各期灵敏度和特异度分别为75%和93%, 88%和81%,以 及100%和93%。Metavir分期各期灵敏度和特异度为82%和 92%, 90%和 92%,以及 99%和 94%。

Wong et al对非酒精性脂肪肝的患者使用FS进行LSM 检测。结果表明2 F3期或者F4期AUROC值分别为0.93和 0.95。cutof值为7.9kPa,灵敏度、特异度、阳性和阴性预测率 分别为91%, 75%, 52%和97%。且肝脏LSM不受肝脂肪变 性、炎症坏死或者体质指数(body mass index,BM)等影响。 从研究结果可知,TE对大多数NAFLD患者来说有效。而其 高阴性预测率以及阳性预测率也可作为进展期肝纤维化的 筛选试验。结合肝穿刺活检分期结果,NAFLD患者肝脏硬度 至少在 7.9 kPa^21]。

Thiele et al认为对于酒精性肝病的患者,TE对其是否 存在纤维化、排除肝硬化方面，具有良好的诊断价值^2]。他们 将199名有酒精滥用史的病人根据有无临床症状，分为肝硬 化高危组与低危组。使用FS测量了肝硬度值，并在第二天 进行了肝穿刺活检，使用Ishak评分进行病理分期。研究表明 TE对严重肝纤维化以及肝硬化的诊断具有高度的准确性 (AUROC>0.92 ,严重肝纤维化以及肝硬化的cutof值分别 为 9.6kPa 以及 19.7kPa。

戴维佳等^[23]就54例临床诊断为DILI的患者，在肝穿刺 活检前1周内使用FS检测肝硬度值，并与按照Ishak评分进 行分期的肝组织病理结果进行比较，结果表明肝脏LSM与 肝纤维化分期显著正相关（P<0.01)。中重度肝纤维化的 cutoff值为13.25kPa。AUROC值为0.954,灵敏度、特异度、阳 性和阴性预测率分别为84.2°/、94.3°/、88.89°/和91.67%。表 明TE能够较好的区分药物性肝损伤患者是轻度或无肝纤维 化或者已经存在中重度纤维化。

Sini et al使用FS评估了 35例肝豆状核变性（Wilson's Disease 患者的肝纤维化程度。 结果表明 TE 是评价 Wilson 病患者治疗和肝纤维化分期的有效方法。其显著肝纤维化的 cutoff值 6.6kPa,进展期纤维化的 cutoff值 8.4 kPa^[24]。

国内外大量研究表明不同程度肝纤维化患者的肝脏硬 度存在显著性差异。TE对不同病因引起的肝纤维化的分期 诊断均有较高的准确性。

随着该项技术的广泛应用，其临床价值受到了专业人士 广泛的认可。人们不再局限的将其用于肝纤维程度的诊断， 也将其应用于其他方面。 瞬时弹性超声成像在肝硬化并发症 的预测上也具有一定价值。2011年Robic et al^[25]对100例慢

性肝病患者同时进行了 FS和肝静脉压力梯度（Hepatic venous pressure gradient, HVPG检测。发现在2年随访期内， 有41例患者出现了 1种以上的失代偿期并发症。根据 HVPG和LSM值检测结果所预测这些并发症的发生率无显 著差异:AUROC分别为0.815和0.837。对出现仅与门脉高 压(portal hypertension, PHT相关并发症的预测，两种测量方 法所得发生率相似分别为：AUROC值分别为0.830和 0.845。此外,Robic et al还根据LSM值将患者分为两组，发 现LSM>21.1kPa的患者易出现失代偿期并发症，使用HVPG 和LSM值预测高风险组65名肝硬化患者出现并发症的发 生率所得结论相似。由此可以发现TE可以有效的预测慢性 肝病患者临床并发症以及PHT相关并发症的发生。

肝硬化是发生肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC 的独立危险因素之一。Kim et al^[26]使用TE对处于2876名尚 无临床肝硬化表现的CHB患者进行前瞻性研究，将LSM >13kPa的患者分为亚临床肝硬化组，其余患者为非亚临床 肝硬化组，发现在平均49个月的随访期间，处于亚临床肝硬 化的患者HCC的发生率较非亚临床肝硬化组有显著差异 (每年发生率为13.3%。对3.4%_〇,P<0.01)。表明TE可识别 处于发生HCC高风险状态的亚临床肝硬化的CHB患者，用 于预测HCC的发生。

Lee et al^27]对192名使用恩替卡韦抗病毒治疗后产生完全 病毒学应答的患者使用TE进行检测。根据检测结果以 8.0kPa、3kPa为界分成三组，发现累计肝脏相关事件的发生率 增加与LSM显著相关(时序试验,P=0.001)。且LSM>13kPa的 患者风险比(Hazard Ratio, HR =12.336, LSM值介于 8.0〜13.0 kPa的患者HR值为8.832。与LSM<8.0 kPa的患者相比存在 更大的风险。将LSM值加入REACH- B评分模型后比血清 HBV-DNA水平具有更好的预测性。以上结果表明LSM在患 者获得完全病毒学应答后对肝脏相关事件有良好的预测效果。 3 TE所存在的问题

与肝脏穿刺活检相比,TE无创、安全且更易于操作，并 能够快速获得较为精确的肝纤维化的诊断结果;相较于其他 无创诊断手段如血清学指标、血清学模型来说,TE在肝纤维 化诊断和分级、预测疾病进程以及预后等方面具有更好的效 果^[2829]。但是TE本身也存在其局限性，对肥胖、肋间隙狭窄或 是存在腹水的患者进行测量时操作失败率较高。而且由于 TE没有二维切面图像显示功能，在操作过程中难以避开血 管和胆管，可能会存在抽样误差^30]。此外肝脏是被包膜(Gliss on膜所覆盖的器官，当发生水肿、炎症、肝外胆汁淤积等组 织病变时，同样也会影响肝脏硬度测量结果^[31]。Arena et al 研究发现急性病毒性肝炎的患者在转氨酶升高时FS检测所 得肝脏硬度值偏高，随着治疗后转氨酶水平的下降,LSM值 也逐渐下降。认为LSM与转氨酶水平显著相关^[32]。国内也有 学者就肝组织炎症对CHB患者肝纤维化影响进行研究，结

果表明S1〜S4各纤维化分期水平上，不同炎症分级组间 LSM值差异均有统计学意义(P均<0.01。并且LSM值与炎 症分级之间呈明显正相关，表明组织炎症程度是影响FS测 量值的重要因素，在纤维化程度相同的情况下,LSM值随着 炎症程度的加重而增加。Mllonig et al对15例肝外胆汁淤 积的患者进行FS检测，发现胆红素水平与LSM值显著相 关，随着胆红素水平的下降患者的LSM值降低。除此，进行 TE测量前是否食物摄入也将对LSM值产生影响^[33-36]。因此 在临床实践中需要结合患者个人因素、临床症状及其他血清 学指标等来对FS检测所得的LSM值进行综合判断，使TE 可以更为准确的评估患者肝脏纤维化的情况。

4结论与展望

TE本身所具备的非创伤性、安全性、计算方便、利于动 态监测肝纤维化进展、客观评价肝脏纤维化程度等特点，使 其在国内外得到了广泛的认同，在临床上得以广泛应用。但 是在临床上单纯使用一种方法仍存在很多局限性，考虑到 肝脏硬度值的测量受到肥胖、腹水、肝脏炎症等多种因素 影响，因此目前TE还不能完全替代肝穿刺活检病理学检 查。在临床应用时，还需要与临床症状、体格检查、血清生 化指标等相结合，以提高由于各种病因引起的肝脏纤维化 的诊断率。目前，肝纤维化无创检测的新诊断模型也在进 一步研究和探索中，随着TE技术的不断发展，检测技术成 功率的提高，相信无创性诊断模型也会是今后发展的主要 方向，而TE技术作为重要的检测手段，在临床上具有良好 的应用前景。

   成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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