瞬时弹性成像技术与APRI指数判定慢性肝病 肝纤维化程度的临床研究与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

摘要：目的评估肝脏瞬时弹性成像技术（Fibr_〇Sca_n,FS)的应用价值，为肝纤维化的准确诊断提供安全、可靠的检测 方法。方法选择2014年3月至2015年5月就诊于漯河市中心医院和郑州大学第一附属医院并经肝组织活检确 定为慢性肝病患者168例，运用FS检测肝脏硬度(LSM);测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST) 和总胆红素（TBIL);检测血小板计数，并计算AST/PLT比值(APRI)。以肝活组织检查病理结果为依据，分析LSM、 APRI与肝纤维化程度的相关性。应用SPSS 17.1统计软件进行统计分析。绘制受试者工作特征曲线分析二者诊断 慢性肝病肝纤维化的准确性，Spearman相关分析影响肝硬度值的相关因素。结果168例慢性肝病患者LSM值中 位数为10.8 kPa ;APRI中位数为0.71 ;LSM值与肝纤维化成正相关（r=0.832，_P=0.000)，LSM诊断肝组织病理学纤 维化分期S彡2，S彡3及S=4的ROC曲线下面积分别为0.894,0.923和0.951，明显高于APRI(0.691，0.715及0.736) 诊断的ROC曲线下面积。Spearman相关分析显示，:LSM与年龄、ALT彡2倍正常上限值、AST、TBIL及肝组织炎 症呈正相关，相关系数r分别为0.486、0.570、0.617、0.481及0.549(P<0.05)，与PLT呈负相关（r=-0.527，卩<0.05)。结 论FS是一种简便、可靠的慢性肝病肝纤維化诊断方法，其灵敏度及特异度均优于APRI。年龄、高水平的ALT、 AST和TBIL彡2XULN是其独立的影响因素。

关键词：瞬时弹性成像；肝炎，慢性；肝硬化

目前，判断肝组织坏死炎症及肝纤维化程度的 “金标准”仍是肝活组织病理学检查,然而这一检查 为有创检查，存在组织取样不均匀、患者依从性差等 问题，限制了其在临床中的广泛应用^[1)。肝纤维化

血清学指标也因存在一些局限性，不能较为准确反 映肝组织的纤维化程度。瞬时弹性成像(FibroScan， FS)作为一种快速、便捷、安全、无创的评价肝纤维化 的新手段，逐渐成为临床关注的热点^p_^3]。现以慢性 肝病患者肝活体组织的病理结果为依据，对比分析 FS的测得肝脏硬度(LSM)值与天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/血小板(PLT)比值(APRI)，评估慢性肝病患者 肝纤维化的准确性，以评估FS在慢性肝病肝纤维化 诊断中的应用价值及其相关因素。

1 .资料与方法

1.1 一般资料选取2014年3月至2015年3月在 漯河医专和郑州大学第一附属医院诊治的168例慢 性肝病患者。其中女73例，男95例;年龄15~68岁， 平均（3⁴.⁵ ± 10.1)岁；体重指数（BMI)22.23 ± 3.25。 其中慢性乙型肝炎109例，慢性丙型肝炎28例，非 酒精性脂肪性肝炎12例，药物性肝炎11例，原发性 胆汁性肝硬化5例，酒精性肝炎3例，排除甲、戊型 病毒性肝炎，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，高血压， 糖尿病，妊娠或哺乳期妇女，恶性肿瘤和失代偿期肝 硬化，所有患者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1血清ALT、AST、总胆红素（TBIL)及外周血 PLT检测采用Olympus AU 2700全自动生物化 学分析仪酶法检测ALT、AST及TBil,采用全自动 血细胞分析仪检测PLT。APRI诊断模型的计算： APRI=AST[相对于正常上限值(ULN)的倍数]x 100/ PLT( x 10⁹)^[41〇

1.2.2 FS测定每例患者均在肝穿刺前1周内，应 用FS进行肝脏硬度测量（仪器购自法国Echosens 公司），操作参照用户手册。选右腋前线至右腋中 线第7、8、9肋间为检测区域。要求成功检测的次 数& 10次，成功率（即成功检测的次数在总检测次 数中的比例）& 60%。检测值的中位数为最终测定 结果。并以肝硬度值[LSM(kPa)]表示。

1.2.3肝穿刺活组织检查经本人及医院伦理 委员会同意，每例患者均进行超声引导下肝穿 刺活组织检查，使用Tm-cut —次性穿刺活检针 (180mmx 16G),所得月羊脏组织长度1.5~2.3 cm，10% 甲醛固定，石蜡包埋，常规切片，HE及Masson染色， 光学显微镜观察肝组织变化，肝组织切片至少包含 6个可供评价的汇管区，由我院及郑州大学第一附 属医院3位医师独立阅片后出具结果。炎症活动度

(G0~4)及肝纤维化分期(S0~4)参照病毒性肝炎防 治方案^[5]及非酒精性脂肪性肝病诊疗指南^[6]标准。 1.2.4 LSM 相关与年龄、PLT、ALT、AST 及 TBIL 相 关性分析以ALT和AST参考区间ULN=40为 参照基线，将所有受试者按ALT、AST < lxULN, ALT、AST (1~2) x ULN, ALT、AST 衾 2 x ULN 进行分 组；以TBIL参考区间ULN=17.1 |x mol/L为标准， 将患者分为TBIL< 2 x ULN和> 2 x ULN组，计算 受试者LSM值与年龄、PLT、不同水平ALT、AST和 TBIL及肝组织炎症分级的相关性。

1.3统计学方法应用SPSS 17.1统计软件进行分 析，计量资料满足正态分布时以均数±标准差表 示；非正态分布数据用中位数(M)表示。双变量相 关分析米用Spearman相关系数法，P<0.05为差异有 统计学意义。以肝组织病理学结果为标准，绘制受 试者工作特征曲线下面积(AUC)分析FS、APRI评 估慢性肝病患者肝纤维化程度的准确性。

2结果

2.1    —般资料根据肝穿刺结果，S0期患者26例 (15.5%)，S1期患者43例(25.6%)，S2期患者39例 (23.2%)，S3期患者34例（20.2%)，S4期患者27例 (16.1%)。按炎症程度分为：G0组32例（19.2%)，G1 组 38 例（22.4%)，G2 组 56 例（33.6%)，G3 组 24 例 (17.6%)，G4 组 9 例（7.2%)。

2.2    LSM值、APRI与病理学肝纤维化分期的相关 性168例慢性肝病患者LSM值为2.47~46,中位 数为11.1 ;APRI为0.17〜9.80,中位数0.69 ;分别以 LSM测量值、APRI为因变量，进行Spearman相关分 析，结果显示,LSM与肝纤维化分期呈显著正相关 (r=0.834, P=0.000)，APRI与肝纤维化分期呈中等程 度相关(r=〇.549,P<0.001)。

2.3影响LSM值的临床相关因素应用Spearman 相关分析，分析慢性肝病患者年龄、PLT、不同水平 的ALT、AST、TBIL及肝组织病理学炎症活动度与 LSM值的关系。结果显示，LSM与PLT呈负相关， 相关系数/与年龄、ALT & 2xULN、AST、 TBIL及肝组织炎症分级呈正相关，相关系数r分别 为 0.486、0.570、0.617、0.481 及 0.549 ;慢性肝病患 者肝组织炎症分级及较高水平的ALT、AST、TBIL与 LSM呈中等程度相关，相关性明显高于年龄、PLT与 LSM值的相关性，但当ALT、AST或TBil<2 x ULN 时，三者与LSM值无相关性(P>0.05)(见表1)。

表1 LSM与年龄、外周血检测指标及肝脏炎症 程度的相关性分析

	LSM(kPa)		P值
年龄(岁） ALT(U/L)	34.5 ± 10.5	0.486	0.000
< 1 x ULN	22.1(7 〜39}	0.091	0.817
1 〜2 x ULN	52(41-76)	0.383	0.291
^2xULN	156(80 〜7_82)	0.570	0.003
AST(U/L)
< 1 x ULN	23(12-39)	0.009	0.472
1 ~ 2 x ULN	56(40 ~ 79)	0.182	0.236
為 2 x ULN	126(80 〜984)	0.617	0.000
TBIL(|xmol/L)
< 2 x ULN	16.2(5.0 〜32.9)	0.007	0.521
為 2 x ULN	63.2(33.5 〜239)	0.519	0.006
PLT( x 109)	164(51-317)	-0.527	0.000
肝组织炎症 分级(GO〜4}	32/38/56/24/9	0.549	0.000

2.4 LSM值、APRI对肝纤维化程度的评估以肝 组织病理学结果为标准，将16 8例患者分为无明 显肝纤维化69例和有明显肝纤维化99例两组， 计算两组M值，并分别用LSM值、APRI指数评估 其ROC曲线下面积(AUC)。结果显示，LSM、APRI 诊断肝组织病理学纤维化分期S > 2的患者的中 位数分别为 16.1(7.2~46)、0.75(0.17~9.8) ;AUC 分 别为：0.894、0.691，敏感度分别为84%、61% ;特异 度分别为91%、77%,见图1。进一步对肝纤维化 明显的患者进行分组分析,诊断肝组织病理学纤 维化分期S & 3的患者，LSM值、APRI,M分别为 17.6 (10.2~46)、1.05(0.19~9.8) ;AUC 分别为 0.923 和 0.715 ;敏感度分别为88%和63% ;特异度分别为 91%、81%，诊断肝组织病理学纤维化分期S=4的患 者，M 分别为 17.6(10.2~46)、0.75(0.17~9.8) ;AUC 分

别为0.951和0.736 ;敏感度分别为96%、65% ;特 异度分别为91%、72%,见图2、图3。

图2肝组织病理分期S&3患者的 ROC曲线

1-特异度

图3肝组织病理分期S=4患者 的ROC曲线

3讨论

.肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的重要阶 段，早期准确判断肝纤维化程度对预防疾病进展及 改善预后有重要作用^[7_^8]。目前肝穿刺组织病理检 查为肝纤维化分级诊断的依据，但由于标本量限 制，存在一定的误差,其诊断肝纤维化的符合率为 65%~75%^[9],此外，其属于有创检查，不适宜反复进 行且不易为患者接受，因此，寻找安全有效的无创诊 断肝纤维化的方法至关重要_。

FS是一种无创诊断新技术，采用瞬时弹性记录 仪检测肝组织的硬度，从而对肝纤维化程度进行判 断。本研究人选了 168例行肝活检病理学的慢性肝 _:病患者，应用FS检测LSM值，并以肝组织病理学结 果为标准，对比分析FS与通过血清学指标建立的参 数模型APRI的准确性，结果显示，FS诊断慢性肝病 患者 S & 2、S & 3、S=4 的 AUC 分别为 0.894、0.923、

0.951,明显高于 APRI 诊断的 AUC(0.691、0.715 及 0.736)，说明FS较后者有较高的诊断价值，且肝纤维 化程度越重，FS诊断准确性越高，诊断严重肝纤维 化、肝硬化的灵敏度和特异度均在80%以上。对比 分析两种无创性肝纤维化诊断的各项参数及其与肝 纤维化分期的相关性，FS是更为准确地反映慢性肝 病肝纤维化程度的评估方法。本研究还发现FS诊 断慢性肝病患者S & 2、S & 3、S=4的截断点分别为 9.72、12.7 和 17_1,LSM 值的 M 分另IJ为 16.1、17.6 和 22.1，表明患者的LSM值随病理分期加重而增大，且 与肝组织病理学纤维化分期呈显著正相关，说明各 截断点具有较好的肝纤维化分期区分度，FS检测可 比较准确地判断慢性肝病患者肝纤维化程度，S4的 截断值为17.1 kPa，高于肝硬化常用诊断标准，考虑 是不同的病理评判标准、判读者的差异所致。另外， 尽管APRI诊断不同程度肝纤维化的准确性低于 FS,但其模型值亦随着肝纤维化程度的增加而逐渐 增大，且与肝纤维化分期均呈正相关，提示APRI指 数也可作为诊断肝纤维化、肝硬化的重要指标。

既往研究表明，BMI、肝脏炎症程度、脂肪变 程度和ALT水平等因素影响FS检测值，从而降低 其评估肝纤维化分期的准确性^[1143]。本研究应用 Spearman相关分析也发现，慢性肝病患者的LSM与 年龄、ALT、AST、TBIL、肝组织炎症病理分级呈正相 关，与PLT呈负相关。在ALT、AST或TBil任何一 项& 2xULN时,LSM与其更为相关,说明随着转氨 酶、总胆红素水平的升高，肝硬度值增大。这可能. 是肝炎活动时肝细胞水肿、肝内毛细胆管胆汁淤积 等变化，改变肝组织的硬度所致。本研究还发现当 慢性肝病患者ALT、AST或TBil均小于2 x ULN，FS 诊断肝纤维的准确性不受影响，因此在临床应用中 应综合患者的其他资料分析和评价LSM值，对于慢 性肝病急性发作的患者先给予抗炎、保肝治疗，待慢 性肝病进入恢复期肝功各项指标接近正常再行FS 检测，或者根据不同的ALT、AST或TBil设定不同 的LSM诊断界值点也许可提高其诊断的准确性^[14]。

综上，FS作为一种新型的检测慢性肝病肝纤维 化方法，其灵敏度、特异度均明显高于常用的APRI， 可部分替代肝组织病理学检查，与肝组织病理改变 具有良好的相关性，可较准确地评估肝脏纤维化程 度，如能与APRI及影像学检查等联合应用，将进一 步提高其诊断的准确度^[15%。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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