超声造影在慢性肝病肝纤维化诊断中的应用与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

我国属乙肝病毒感染的高流行区之一，慢性肝炎、肝硬化在人 群中发病率甚高^[1]，对人民群众的生命健康构成了严重威胁。肝 纤维化是慢性肝病最重要的病理特征，也是慢性肝炎向肝硬化等 进一步发展、恶化的重要环节。大量研究表明，体内存在纤维降解 过程，肝纤维化是可以减轻和逆转的，但发展至肝硬化则再不可 逆。因此，若能及时早期诊断和治疗肝纤维化，就能在很大程度上 改善慢性肝病的预后。现就近年来超声造影在慢性肝病肝纤维化 诊断方面的研究现状综述如下：

1肝纤维化的诊断方法

目前，成都华西华科研究所研究肝纤维化的诊断方法主要有：肝组织病理活检、血清生 化指标检查、影像学检查方法等。肝组织病理活检仍是慢性肝病 诊断的“金标准”，是明确诊断、衡量纤维化程度及判断药物疗效 的重要依据。但由于肝脏病变的不一致性，利用肝穿刺活组织检 査来判断肝纤维化程度尚存在局限性,即取材的误差，且活检过程 中有一定并发症，难以多次肝穿,患者依从性差，费用高等缺点限 制了其临床使用。因此肝穿刺活组织检查虽为诊断肝纤维化的 “金标准”，却不便于动态观察肝纤维化的变化或治疗效果，所以 寻找能进行动态监测肝纤维化的无创伤性检查是当前国内外肝病 学的研究热点之一。

据文献报道，血清生化指标与组织病理学纤维化程度有较好 的相关性，主要包括肝细胞外基质（extracellular matrixc，，ECM)及 与ECM转化有关的其他物质。临床上常用的指标有:透明质酸、 层黏素、m型前胶原肽、IV型胶原。上述这些指标虽属无创伤性指 标,但用于诊断肝纤维化尚有不足:①其反映的是基质在血清中的 变化，而非沉积在肝脏中基质的降解。②非肝特异性，不能区分基 质是来自肝内还是肝外。③受生理因素、操作标准化、试剂、仪器、 检测方法等的影响。因此，目前国内外尚没有十分理想的肝纤维 化生化诊断指标。

目前用于慢性肝病的影像学检查主要包括:超声、CT和MRI。 很多学者试图用影像学方法评价肝纤维化,但大多是根据形态学 改变及其他间接征象（如脾的大小、肝门部是否增宽等）对肝纤维 化患者进行评估，虽然得出了 一些阳性结果,但敏感性和特异性都 比较低，人为测量误差大。CT灌注成像和MR频谱分析在对肝纤 维化的诊断方面显示出了较好的前景，但其发展尚不完善,临床意 义仍较为有限。

超声以其便捷、无创、经济等优点被广泛用于慢性肝病的诊断 中，是最常用的影像学方法。zheng等™从44项指标中筛査出与 肝纤维化相关性最大的超声独立性判别指标为肝实质回声、肝包 膜回声及胆囊壁厚度。但因肝纤维化到肝硬化是逐步发展的过 程，在声像图上的表现没有特异性，只有病变发展至一定程度（明 显肝硬化）时才出现较特异的声像特征，且这些指标因受到仪器及 人为因素干扰较多，故常规超声对肝纤维化和早期肝硬化尚无特 异性指标。

2超声造影测量肝动静脉渡越时间对肝纤维化诊断的原理及价值

实时灰阶超声造影是新近发展起来的一项新技术。造影剂声

诺维作为一种血池示踪剂可以通过肺循环达到病灶的微血管进行 成像，属功能性成像。它能敏感、实时、连续的观察脏器及肿瘤微 循环的造影剂灌注全过程信息，从微循环水平上反映脏器及肿瘤 的灌注情况，进行‘血流动力学的研究。据文献报道,在肝病早期， 仅有轻度纤维化时就有肝微循环的改变^[3’^4]。在慢性肝病的进程 中，各种损伤因子作用于肝脏，致肝窦内皮细胞受损，枯否细胞及 星状细胞活化，释放大量基质金属蛋白酶2和9,降解以IV型胶原 为主的功能性基底膜，随着细胞外基质沉积在Di_sse腔内皮下，在 内皮下形成连续的基底膜，内皮窗孔消失，致肝窦毛细血管化。肝 血窦的血流绕过肝实质而直接进人肝静脉系统，使肝内血液循环 速度加快。另一方面,在肝纤维化时，大量的成纤维细胞增殖，最 初，增生的纤维自汇管区呈放射状扩展,并向肝小叶周围延伸，然 后逐渐同邻近部位的纤维束连起来，形成桥架式纤维间隔,隔中所 存的血管可在肝动脉、门静脉与肝静脉间建立血液分流，动脉、门 脉的血液直接分流人肝静脉,可导致肝静脉到达时间提前。当肝 纤维化向肝硬化进展时,微循环障碍更为明显。超声造影测量的 肝渡越时间正是从微循环的水平上揭示慢性肝病肝纤维化时所发 生的血流动力学变化，有望成为慢性肝病鉴别诊断的新平台。

最早提出将超声造影剂测量的肝静脉渡越时间（hepatic vein transit time, HVTT)用于慢性肝病研究的是 Albrecht。1999 年，Al- brecht等^[5]首先利用利声显超声造影剂作为示踪剂对慢性肝病患 者肝静脉内的造影剂爹普勒时间-强度曲线进行分析，发现肝硬 化组肝静脉内造影剂到达时间提前;并以HVTT小于24_S作为诊 断肝硬化的标准，其灵敏度为100% ,特异度为96% ,提出HVTT 诊断肝硬化的新方法;Blomley等^[6]的进一步研究发现HVTT不仅 可应用于诊断肝硬化，且可对病变严重程度进行分级。Lim等^[7] 对85例丙型肝炎患者的研究还表明HVTT在轻度肝炎组，中、重 度肝炎组和肝硬化组之间有显著性差异。以HVTT<21_S作为诊 断肝硬化的标准，其灵敏度为100% ,特异度为80% ;以HVTT5= 28s作为诊断轻度肝炎的标准，其灵敏度为95%，特'异度为86%。 超声造影是一种无创性的检查方法,可用于诊断肝硬化和肝纤维 化病变程度。其对于禁忌行肝穿刺病理活检的患者具有重要的临 床应用价值，有望在今后用于评估肝硬化和肝纤维化的治疗疗效， 并减少肝穿刺病理活检的次数。

但HVTT易受肝外因素的影响，为了排除肝外因素，更好地反 映慢性肝病时肝内血流动力学的变化,Bernatik等^[8]在使用造影 剂Optison对64例肝转移癌患者进行研究中改进了 Albrecht等的 方法，即采用在同一断面（右肝肋间切面）内•直接检测肝动脉和肝 静脉的造影增强时间-强度曲线（TIC)来计算“肝动静脉渡越时 间”（hepatic artery to vein transit time，HAVTT)，认为此种方法测量 的HAVTT较少受患者血流动力学的影响，可真实反应肝脏的渡越 时间。

国内对HVTT在慢性肝病方面的临床应用研究亦有报道。陈 杰等^[9]将40例慢性乙型肝炎患者按病理标准分成三组，对其进行 超声造影检査，测定HVTT，并与10例健康者对照分析，结果

综 述       

HVTT在SO ~ 1、S2 ~ 3、S4组间的差异均有显著性意义，他们认为 HVTT可作为早期诊断肝纤维化较好的指标。李安华等^[1«对肝硬 化患者HAVTT进行的初步研究亦有相似结果。

HVTT的提前在兔肝纤维化及大鼠肝硬化动物模型亦得到证 实。刘平等^[11]对10只兔肝纤维化模型进行研究，发现在肝纤维 化模型建立后肝静脉内造影剂到达时间和明显增多时间均较肝纤 维化模型建立前明显提前，造影剂在肝内循环的时间变化在一定 程度上成为肝内细微结构改变的间接征象，可无创性诊断早期肝 纤维化。华兴等^[12]对80只不同阶段大鼠肝硬化模型的研究发现 肝硬化组的HVTT均较正常对照组明显缩短；随着肝硬化模型建 立时间的延长，HVTT呈逐渐缩短的趋势。张莉等^[|3]用脂质-氟 烷气体超声造影剂对12只兔肝纤维化模型进行超声造影，测量造 影剂通过时间，结果肝静脉显影时间及肝动静脉渡越时间随肝纤 维化程度增加而递减，其在S4期与SO ~ 3期间比较，差异有统计 学意义。提示HVAT、HAVTT可作为无创诊断肝纤维化的指标。

3超声造影肝实质时间-强度曲线分析对慢性肝病诊断的价值 对慢性肝病患者肝实质同样可采用超声造影增强的时间-强 度曲线进行定量分析。Gasparini等^[14]和Kaneko等^[15]应用Levo- vist造影剂研究肝硬化患者肝实质造影信号强度，发现肝硬化组 患者其晚期相肝实质造影信号强度明显低于正常肝脏组，肝实质 的灰阶强度与肝纤维化程度间呈负相关，这可能与肝硬化导致枯 否细胞功能下降，吞噬造影剂的数量减少有关。Fujita等^[16]的研 究还表明肝硬化组的肝实质造影开始显影时间和峰值时间均较正 常组提前，可反映肝硬化肝内、肝外血流动力学改变。提示肝实质 超声造影的定量分析可作为一种无创性检查方法用于诊断和监测 肝硬化所发生的血流动力学变化。

肝实质造影的时间-强度曲线定量分析在动物模型方面亦有 研究。华兴等^[17]对32只大鼠肝硬化动物模型的肝实质造影进行 时间-强度曲线定量分析，发现肝硬化组的峰值时间、峰值强度、 曲线下降斜率、曲线下面积明显低于正常对照组，而峰值减半时间 和平均渡越时间则明显提高，反映了肝硬化时肝窦毛细血管化、肝 内外分流、全身高动力循环等血流动力学的改变，亦可成为诊断肝 硬化的新方法。然而李杰等^[18]和刘利平等^[19]用SonoVue对正常 肝脏肝实质造影进行定量分析，发现不同部位肝实质造影定量参 数存在差异，且与注射剂量也存在一定相关性，故在对肝实质进行 造影定量分析时需结合不同区域进行分析。

综上所述，超声造影在®性肝病中的应用研究目前主要包括 肝动静脉渡越时间的测量和肝实质时间-强度曲线分析两方面。 近几年来，超声造影在慢性肝病肝纤维化程度的判断方面显示出 了广阔的发展前景，但其研究还处于起步阶段，对渡越时间的判断 各家采用的标准尚不统一，故要建立一种无创、高效、规范化的慢 性肝病早期诊断体系尚有待于进一步深入的研究。

成都华西华科研究所

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