2型糖尿病初诊患者肝脏脂肪含量的相关因素与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
2型糖尿病初诊患者肝脏脂肪含量的相关因素与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法+
【摘要】目的成都华西华科研究所研究探讨伴有非酒精性脂肪肝（NAFLD)的2型糖尿病患者肝脏脂肪含量与脂质代谢、胰岛素抵 抗和胰岛P细胞功能的关系。方法采用3. 0T质子磁共振波谱- MRS)检测31例伴NAFLD的初诊2型糖 尿病患者（观察组）肝脏脂肪含量，同时测量人体学参数和血清生化指标，口服75 g 0GTT和胰岛素、C肽释放试 验，用H0MA2评估胰岛素抵抗、(3细胞功能，与健康体检证实血糖处于正常范围人员（对照组）进行比较，分析肝 脏脂肪含量与脂质代谢、胰岛素抵抗和胰岛(3细胞功能的关系。结果观察组BMI、WHR、ALT、TC、HDL-C、 FPG、2hPG、空腹 C 肽、HbAlc、H0MA2 - IR、H0MA2 - %B、H0MA2 - %S 及 LFC 与对照组比较显著升高（P < 0.05) ,TG、FINS两组间差异无统计学意义（P>0.05)。多元逐步回归分析显示，BMI增加和H0MA2 -IR升高是 肝脏脂肪含量升高的独立危险因素。结论肝脏脂肪含量与肥胖、肝功能、胰岛素抵抗、胰岛P细胞功能相关，其 中肥胖与胰岛素抵抗对肝脏脂肪含量影响最大。
【关键词】肝脏脂肪含量；氢质子磁共振波谱；糖尿病
肥胖及相关代谢综合征（MS)发病呈全球化流行 趋势，非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease,
NAFLD)成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝 病的重要病因，是MS组分之一，与脂代谢紊乱、胰岛 素抵抗和2型糖尿病（T2DM)密切相关。已有不少研 究[1<显示，NAFLD患者常伴随明显的胰岛素抵抗 (insulin resistance JR ), ：IR可能是糖代谢异常和 NAFLD的共同通路。SATTAR等[4]研究证实空腹血糖 (FPG)、血清丙氨酸转氨酶（ALT)、三酰甘油（TG)在 T2DM发病前常常升高,3项均与肝脂肪含量（liver fat content,LFC)相关。LFC随着糖代谢紊乱的加重而进 一步升高，但在不同糖代谢紊乱阶段引起LFC升高的 相关因素尚不明确[4<。目前，有关糖尿病阶段LFC 的影响因素的研究较少，与以往脂肪肝评价应用超声、
CT等手段敏感性差、定量不准确有关。本研究拟应用 可定量测量的无创技术3. 0T质子磁共振波谱（mag- netic resonance spectroscopy,MRS)分析对初诊T2DM 患 者进行LFC测定，分析进入糖尿病阶段患者不同LFC 水平与脂质代谢、m和胰岛^细胞功能之间的关系，
探讨相关危险因素。
1资料与方法
1.1 一般资料本研究获本院伦理委员会批准，受试 者检查前被告知研究目的并签署知情同意书。选择 2012年4月至2013年2月居住于武汉的伴NAFLD的 初诊T2DM组（观察组）31例和健康者（对照组）31 例。观察组为本院内分泌科住院、接受4 - MRS检查 患者，对照组为本院半年内招募的健康体检证实血糖 处于正常范围且接受4 - MRS检查的职工、进修生或 家属，体检与接受- MRS间隔时间矣30 d。观察组 *
男17例，女M例，年龄（42. 3 ±10. 5)岁；对照组男I7 例，女14例，年龄(39. 3 ±5. 8)岁。两组一般资料差异 无统计学意义〇.〇5)，具有可比性。观察组人选 标准：（1)年龄18 ~75岁；（2)T2DM诊断标准；糖化血 红蛋白（HbAlc)英 6.5% 或 FPG 英 7_0 mmol/L，或口服 糖耐量试验（〇GTT)2 h 血糖(2hPG) &11. 1 mmol/L 或 随机血糖英11.1 mmol/L;糖耐量异常标准：FPG>8 mmol/L,2hPG > 11. 1 mmol/L, HbAiC > 8% 符合其中一■ 项；（3)无大量饮酒史（酒精摄入量<20 g/d); (4)超 声或CT提示脂肪肝。排除标准：（1)已确诊除肥胖、 高血压外其他急性、慢性疾病，除肝囊肿、血管瘤外其 他肝脏病变；（2)既往或正在服用有改变糖类代谢功 效的药物（如类固醇激素、P受体阻滞剂、噻嗪类利尿 剂）；（3)血清肌酐异常；（4)妊娠；（5)毒品摄入史。
1.2 1H - MRS LFC 测定采用 Philips 3. 0T Achieva
TX MR成像仪，使用32通道体部相控阵线圈，双源射 频激励。先行肝脏定位及常规扫描，然后行1H - MRS 检查。受试者取仰卧位，头先进，双臂上举，检查前训 练屏气。常规扫描包括:T2WI(TSE)、扰相梯度回波正 反相位。1H - MRS采用单体素点解析波谱（PRESS)序 列，扫描参数:TR 1 500 ms TE 135 ms,激励次数8,体 素大小2 cm X2 cm X 2 cm,扫描时间20 s。每个样本 的感兴趣区（VOI)均固定在肝右叶，避开血管、胆囊、 脂肪组织、小囊肿或血管瘤，同一位置、同一 V0I行2 次扫描。常规自动预扫描完成匀场和抑水，采用呼气 末屏气扫描。在Philips高级工作站上对原始扫描图 像和数据进行后处理，使谱线基线平稳,并统计谱线中 抑水前水峰（H20 4.67 ppm)、抑水后的胆碱峰（Cho 3. 2 ppm)和脂质峰（Lip 1. 33 ppm)的峰高、峰下面积， 并计算LFC。LFC (% )=脂肪峰下面积X 100/(脂肪 峰下面积+水峰下面积），肝脏MRS诊断脂肪肝分割 点为 LFC>5% [6]。
1.3生化指标与IR、(3细胞功能对所有受试者详细 询问个人史、既往史及家族史。空腹隔夜禁食水12 h, 于次日清晨测量血压、身高、体重、腰臀比（waist - hip ]^〇,'^1«)，检测肝功能和血脂全套。进行75肖00- TT,测定0、30、60、90、120 min血糖（葡萄糖氧化酶法） 及胰岛素、C肽（放射免疫法）。IR和胰岛(3细胞功 能:HOMA2(稳态模型2)由计算机软件计算（软件由
php提供），其中空腹胰岛素（FINS)单位为pmol/L, FPG单位为mmol/L,空腹C肽单位为mnol/L。计算 HOMA2-IR和HOMA2 -%S(胰岛素敏感性）时将 FPG和FINS输人软件。计算HOMA2 - % B(胰岛p 细胞功能）时将FPG和空腹C肽输人。
1.4统计学方法采用SPSS H. 0统计软件，计量资 料组间比较进行《检验。取*检验中有统计学意义的 变量进行多元线性逐步回归分析。
2结果
所有受检者顺利接受MR检查，lH - MRS谱线均 符合诊断要求。观察组和对照组NAFLD检出率分别 为 96. 8% (30/31)和 3. 2% (1/31)。
1.2 1 伴有NAFLD的T2DM患者的体脂指标、血生化 指标及LFC观察组体质指数（BMI)、WHR、ALT、TG、 HDL-(：、即(；、211?0、空腹（：肽、1&入1(;、1101^人2-111、 HOMA2 - % B、HOMA2 - % S和LFC较对照组显著升 高（P <0.05)，而TC、FINS两组差异无统计学意义（P > 〇. 05)。见表 1。
2.2影响LFC的因素以LFC为因变量，以上述各 指标（除外TG、FINS)为自变量，非正态分布自变量经 对数转换，行多元线性回归分析显示BMI和HOMA2 - IR 被引人方程 LFC = - 15_ 522 + 5. 511 x BMI + 0. 838 x IR(表2)，而 WHR、收缩压、ALT、TC、HDL-C、HbAlc、 FPG、2hPG、空腹 C 肽、H0MA2 - % B 和 HOMA2 - % S 均未引人方程（表3)，各变量残差呈正态分布，显示 T2DM 患者 LFC 与 BMI 和 HOMA2 - IR 相关。
3讨论
目前LFC的评估金标准为肝活检，然而这一创伤 性的方法在评估疗效时需反复进行，而且一次操作获 得0. 01 ~0. 05 mL的标本较难反映整个肝脏脂肪浸润 的情况。1 H - MRS是一种无创、快速、安全、有效的LFC 定量方法,脂肪峰下面积相对于水峰加脂肪峰下面积 表示肝脏脂肪含量。通过谱线下的面积来推算肝内脂 肪的相对含量，对活体肝内脂质进行定量分析。研 究[74]证实，4-MRS可以对肝内脂肪做出定量分析， 且与组织病理学活检分级高度相关。在定量分析LFC 的应用中，比肝活检测定的肝组织面积大，而且可 以多点进行，具有很好的可重复性[9]。我们采用3. 0T
表1两组血生化指标及体脂分布比较
|
项目 |
观察组 |
对照组 |
值 |
P值 |
|
BMI(kg/m2) |
26.1 ±1.64 |
24.86 ±2.12 |
2.441 |
0.018 |
|
WHR |
0.91 ±0.06 |
0.83 ±0.08 |
4.286 |
<0.01 |
|
收缩压（mmHg) |
* 128(122,132) 1 |
115(110,120) |
-5.311 |
<0.01 |
|
ALTfU/L) * |
36(26,58) |
20(18,25) |
-5. 156 |
<0.01 |
|
TC( mmol/L) |
5.0 ±0.8 |
3.98 ±0.73 |
5.273 |
<0.01 |
|
TG( mmol/L) |
1.98 士 0.56 |
2.03 ±0.57 |
-0.379 |
0.706 |
|
HDL-C(mmol/L) 3.54 ±0.30 |
2.21 ±0.66 |
10.27 |
<0.01 |
|
|
HbAlc(%) |
7.04 ±0.52 |
5.07 ±0.45 |
16.042 |
<0.01 |
|
FPG ( mmol/L) |
8.10±1_39 |
5.37±0.34 |
10.585 |
<0.01 |
|
2hPG( mmol/L) |
13.98 土1.87 |
6.54 ±0.49 |
21.496 |
<0.01 |
|
空腹 C 肽（nmol/L) 0,76±0.16 |
1.09 土 0.19 |
-7.352 |
<0.01 |
|
|
FINS( jxIU/ml) |
8.47 ±2.2 |
7.91 ±1.66 |
1.14 |
0.259 |
|
HOMA2 - IR* |
1.6(1.5,1.9) 1.1(1.0,1.4) |
-2.757 |
<0.01 |
|
|
HOMA2- % B |
55.6 ±11.3 |
92.8 ±14.8 - |
11.05 |
<0.01 |
|
HOMA2 - % S |
75.7 ±22.5 |
88.3 ±19.0 |
-2.402 |
0.019 |
|
LFC(%) * |
18(13,28) |
4(3,4) |
-6.509 |
<0.01 |
|
*M(P25,P15) |
|
|
|
|
|
|
表2 LFC的多因素回归分析结果 |
|
|
|
|
变量 |
未标准化系数 |
标准化 |
«值 |
尸值 |
|
回归系数标准误 |
:系数 |
|||
|
常数项 |
-15.522 3.885 |
— - |
-3.995 |
0.000 |
|
BMI |
5.511 1.210 |
0.607 |
4.553 |
0.000 |
|
HOMA2 - IR |
0.838 0.399 |
0.280 |
2.103 |
0.045 |
模型R2 = 0.583,调整ff2 =0. 553,对回归模型进行检验，f = 19. 537,P <0.001
表3 LFC的多因素回归分析结果（已排除变量)
|
变量 |
回归系数 |
t值 |
P值 |
偏相关^ |
容差 |
|
WHR |
-0.126 |
-0.551 |
0.586 |
-0.105 |
0.293 |
|
TC |
0.080 |
0.458 |
0.651 |
0.088 |
0.501 |
|
TG |
-0.036 |
-0.174 |
0.863 |
-0.033 |
0.356 |
|
LDL-C |
0.123 |
0.791 |
0.436 |
0.151 |
0.626 |
|
FPG |
-0.253 |
-1.587 |
0.124 |
-0.292 |
0.558 |
|
2hPG |
-0.126 |
-0.898 |
0.377 |
-0. 170 |
0.762 |
|
空腹C肽 |
-0.079 |
-0.632 |
0.533 |
-0. 121 |
0.983 |
|
FINS |
-0.003 |
-0.020 |
0.984 |
-0.004 |
0.647 |
|
HOMA2 - % B |
0.184 |
1. 154 |
0.259 |
0.217 |
0.582 |
|
HOMA2 -%S |
0. 118 |
0.401 |
0.692 |
0.077 |
0. 176 |
|
HbAlc(% ) |
0.007 |
0.044 |
0.966 |
0.008 |
0.597 |
|
收缩压 |
-0.008 |
-0.055 |
0.957 |
-0.011 |
0.705 |
|
ALT |
-0.058 |
-0.824 |
0.592 |
-0.232 |
0.887 |
MR成像仪，信噪比较1. 5T MR高，肝脏'H - MRS脂肪 肝诊断切割点为5% JH - MRS采集可以采用自由呼 吸、呼吸门控的方法，也可以用屏气后扫描。由于联合 应用并行采集技术，且为了尽量减少T2效应和运动影 响，本研采用T2校正和呼气末屏气的方法进行1H - MRS采集。B超检测在LFC < 30%时往往不能检出脂肪肝，而大部分nafld患者肝酶可在正常范围，因此 使用B超或肝酶评估NAFLD，大大低估了 NAFLD的 患病率。在对照组，NAFLD检出率仅为3. 2%，低于卞 华等[1°]人组的对照组（正常糖耐量）NAFLD检出率， 可能与我们纳人的对照组有医学背景、年龄构成偏低 有关。有研究[11_12]显示，在进行肝脏iH-MRS应用 时，需要重视年龄和性别对磁共振波谱代谢物峰值的 影响。此外，在糖代谢正常的非肥胖人群中，NAFLD 患者较非NAFLD者已经存在FPG升高,代谢正常人群 中NAFLD与糖代谢的潜在关系值得进一步研究。
T2DM患者常常伴有脂肪代谢的紊乱，外周脂肪 组织分解增多，游离脂肪酸增加，进入肝脏的脂肪酸增 加。腹型肥胖被认为是T2DM的高危因素，一组CT研 究[13]显示以L3为断面腹腔内脂肪占总横断面脂肪百 分比少量脂肪浸润组与中到大量脂肪浸润组比较差异 有统计学意义。校正性别和年龄后，肝内脂肪与腹腔 内脂肪占横断面总体脂百分比相关。但需要指出的是 腰围并不能反映真正的内脏脂肪增加，因为腰围包含 腹部皮下脂肪和腹内脂肪，并不能反映器官内脂肪异 位沉积。而LFC真实反映了肝脏脂肮异位沉积的程 度，比腰围、腹内脂肪更直接反映IR[14]。在T2DM患 者，血游离脂肪酸增高导致肝脏脂肪沉积，尽管血游离 脂肪酸于皮下脂肪组织抑或是内脏脂肪尚难确定，但 当内脏脂肪增加时，血游离脂肪酸就增加。H0MA2 - IR主要反映空腹状态下的胰岛素敏感性，相对于外周 IR,它主要反映胰岛素抑制肝糖输出即肝脏ffi程度。 此外，脂肪组织IR亦会促进游离脂肪酸在肝细胞中沉 积，对肝脏IR —定程度上起正协同作用。
多因素回归分析发现，以LFC为因变量，只有BMI 和IR进入回归方程，而ALT、TC、TG、HDL - C等生化 指标和FPG、FINS未进人回归方程。尽管ALT可一定 程度上反映肝脏的脂肪化程度,其水平升高也预示着 T2DM的发生风险增加，但ALT变异性太大，NAFLD 患者ALT上升的发生率高，与药物应用关系密切。 TC、TG、HDL - C有大致的影响因素,提示伴NAFLD的 T2DM患者存在更多的代谢异常，这些代谢异常与动 脉粥样硬化、肝脏和糖尿病脏器功能损害有关。有研 究发现肝脏和心脏之间的联系，ALT的升高预示着发 生冠心病的风险增加[15]。而且，T2DM患者高LFC易 导致肝硬化发生,进而导致肝功能受损。文祯等[16]观 察糖耐量受损患者发现LFC是IR的最强影响因素，以 及本研究IR与LFC独立相关进一步验证了肝脏IR与 肝细胞脂肪沉积是互相促进的关系。
本研究应用1H - MRS定量测定肝细胞内脂肪含 量，初步分析了伴有NAFLD的T2DM患者LFC的相关 因素，发现BMI和IR是合并NAFLD的T2DM患者的主 要影响因素。但还存在一些研究不足：（1)采用1H- MRS测定肝细胞内脂肪含量，只能对兴趣区内准确评
价，肝脏脂肪沉积的不均质性未予考虑。（2)未采用 葡萄糖钳夹试验等“金标准”来评估IR及卩细胞功 能;这有待今后的研究中进一步改进。
综上所述，应用4 - MRS定量测定肝细胞内脂肪 含量，可作为伴有NAFLD的T2DM患者的无创性检测 和研究方法。在治疗上，除重视控制血糖外，还应采取 有效措施改善其他代谢异常。
成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪
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