乙型肝炎相关肝纤维化和肝硬化无创回归模型的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

基于病因特点的肝纤维化程度和肝硬化的无创诊断是目 前慢性肝病疾病状态评估研究的热点之一。慢性乙型肝炎 (CHB)及其所致的肝硬化、肝细胞癌和肝脏失代偿是目前我国 肝病临床实践的主要病种，其发展过程和病理特点与慢性丙型 肝炎及其他慢性肝病如代谢性肝病、酒精性肝病、药物性肝病、 自身免疫性肝病、遗传性肝病等不完全相同。受试者工作特征 (ROC)曲线分析是评价肝纤维化程度和肝硬化无创诊断指标 或模型的基本方法，基于Logistic回归分析和判别分析构建回 归和判别模型是目前开发肝纤维化和肝硬化无创诊断模型的 两个主要方法。本文对乙型肝炎相关肝纤维化和肝硬化无创 回归模型的研究进展综述如下。

一、基于分类别诊断指标的单纯模型

(一）         基于血清蛋白电泳的回归模型在肝病领域，血清蛋 白电泳主要用于各种原因所致肝硬化的辅助诊断，但很少有用 于肝纤维化程度无创诊断的研究报道。史慧慧等〜对血清蛋 白电泳在病毒性肝炎诊断和病情评估中的研究现状进行了综 述，认为血清蛋白电泳对急性肝炎没有诊断价值，对慢性肝炎、 重型肝炎和肝炎后肝硬化有诊断意义，对慢性肝炎的疾病程度 有一定的判别价值。张占卿等^[2]根据肝组织病理学诊断将 189例CHB患者分为两组：肝硬化47例，非肝硬化142例。对 肝硬化与非肝硬化患者血清蛋白电泳各组分含量枸成比的比 较结果指出，肝硬化血清白蛋白、a2-球蛋白、p-球蛋白含量构成 比显著低于非肝硬化，血清al_球蛋白、7-球蛋白含量构成比显 著高于非肝硬化。为从血清蛋白电泳各组分中筛选更有效地 诊断肝硬化的指标，优化其判别肝硬化的效能，研究者以血清 蛋白电泳各组分含量构成比作为自变量，采用二分类Logistic 逐步回归分析构建了鉴别肝硬化与非肝硬化模型。结果显示， 只有7_球蛋白含量构成比符合纳人自变量的标准。预测概率

(predictive probability，PP) = exp[ ^- 7. 115 + 0. 323 X 球蛋白

(%)]/{1 + exp[ — 7. 115 + 0. 323 X 7-球蛋白（％)]}。以 PP〉 0.5作为界值，回归模型预测肝硬化的灵敏度和特异度、阳性和 阴性预测值、Yoiiden指数和预测指数分别为0. 759和0. 844、 0. 468和0. 951、〇. 603和0• 419,准确度为0. 831。提示血清 7_球蛋白含量构成比和基于球蛋白含量构成比的回归模型 是诊断肝硬化的一项比较可靠的指标和模型。

(二）         基于血清免疫球蛋白的回归模型 Schmilovitz-Weiss 等^[3]采用多分类Logistic回归分析了血液常规生化指标、血小 板计数和免疫球蛋白诊断乙型肝炎相关肝纤维化程度的价值，

认为只有血清球蛋白、血小板计数和血清IgG对肝纤维化程度 有诊断意义。张占卿等^[4]根据病理学诊断将172例CHB患者 分为两组：肝硬化28例，非肝硬化144例。对肝硬化与非肝硬 化患者血清IgG、IgA和IgM的比较结果指出，肝硬化血清 IgG、IgA水平显著高于非肝硬化，血清IgM水平近似于非肝硬 化为从血清免疫球蛋白中筛选更有效地诊断肝硬化的指标， 优化其判别肝硬化的效能，研究者以血清IgG、I_gA和IgM作 为自变量，采用二分类Logistic逐步回归分析构建了鉴别肝硬 化与非肝硬化模型。结果发现，只有IgG符合纳入自变量的 标准。PP 二 exp [ - 4. 228 + 0，147 X IgG ( g/L)]/{ 1 + exp [-4.228 + 0. 147X IgG(g/L)]丨，以 PP>0. 5 作为界值，基于 血清IgG构建的回归模型预测肝硬化的灵敏度、特异度、阳性 预测值、阴性预测值、准确度分别为〇. 107、0. 986、0. 600、 0. 850、0. 843。提示血清IgG和基于IgG的回归模型可作为诊 断肝硬化的一项比较重要的参考指标和模型。

(三）基于简易无创模型的回归模型简易无创模型指基 于常规实验室指标构建并且无需复杂计算的模型。简易无创 模型主要衍生于预测丙型肝炎相关肝纤维化程度的研究^[51°^]， 包括AAR=天冬氨酸转氨酶（IU/U /丙氨酸转氨酶（IU/U、 APRI= {[天冬氨酸转氨酶（实测值（IU /U/正常参考值上限 (117/1.))/血小板（><1〇^<71^]\1〇〇}、八尸1=[年龄值+血小 板值=> 式中年龄赋值：< 30岁=0,³〇〜39=1，⁴〇〜⁴⁹岁=², 50〜59岁=3,60〜69岁=4，>70岁=5;血小板赋值：>225 X 10⁹/L = 0,（224〜200) X l〇⁹/L = 1，（199〜175) X l〇⁹/L = 2, (174〜150) x l〇⁹/L = 3,（149 〜125) X l〇⁹/L = 4，< 125 X U)⁹/L二5]、SPRI = {[脾脏最大长径（cm) /血小板（X 10⁹/L)] xl〇〇}、ASPRI=(年龄值 + SPRI。式中年龄赋值：< 30岁=0,30〜39=1，40〜49岁=2,50〜59岁=3,60〜69岁 =4，>70 岁=5)等。

Kim 等^[n ]对比评价了 AAR、APRI、API、SPRI、ASPRI 预 测乙型肝炎相关肝硬化的价值，结果显示，AAR、APRI、API、 SPRI、ASPRI预测肝硬化的ROC曲线下面积分别为0. 68、 0. 75、0. 89、0. 85、0. 91，认为ASPRI是预测乙型肝炎相关肝硬 化的最佳模型。张占卿等^[12]采用Logistic回归分析对比评价 了 AAR、APRI、API、SPRI、ASPRI及其相关构件指标诊断乙 型肝炎相关肝硬化的价值。共有170例CHB患者人选该研 究，其中病理学诊断为肝硬化和非肝硬化的患者分别有32例 和138例。根据二分类Logistic逐步回归分析，符合模型纳人

自变量标准的简易模型和构件指标分别只有aar、api和年 龄、血小板计数。基于简易无创模型及其相关构件指标建立的 Logistic回归模型的预测概率分别为= e_Xp[ - ⁵. I⁸ +

1. 19 X AAR + 0. 45 X API]/{1 + exp[ - 5. 18 + 1. 19 X AAR + 0.45\八？1]}，？？构件娜=6父口[-1.51 + 0.04父年龄（岁）- 0.01 x 血小板（xi〇VL)；V{l +exp[_ 1.51 + 0.04 X 年龄 (岁）-0. 01 X血小板（X l〇VL )]};以PP>0. 5作为界值，基 于简易模型及其相关构件指标建立的Logistic回归模型预测 肝硬化的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度分 别为 0. 22、0. 99、0. 70、0. 84、0. 84 及 0. 06、1. 00、1. 00、0• 82、 0.82。说明与基于相关构件指标建立的Logistic回归模型相 比，基于简易模型建立的Logistic逐步回归模型有更强的实践 效能；但与Kim等^[5]研究结论有所不同，AAR、API是诊断乙 型肝炎相关肝硬化更为有效的模型。

二、基于多类别诊断指标的复合模型

(一）Hui模型只；!丨等^[⑴根据Ishak肝纤维化评分将肝 纤维化程度分为两级：非显著肝纤维化（S0-2)和显著肝纤维化 (S3-6)。235例CHB患者被分成两组：训练集150例，用于建 立模型；验证集85例，用于验证模型。共有3项临床指标（性 另I年龄、体重指数）和18项血液指标纳人研究。根据单变量 分析，有2项临床指标（年龄、体重指数）和10项血液指标在非 显著和显著肝纤维化之间有显著性差异。研究者以肝纤维化 程度作为因变量，以差异指标作为自变量，采用二分类Logistic 逐步回归分析构建了鉴别非显著与显著肝纤维化的模型： PP=exp[3_ 148 + 0_ 167 X 体重指数（kg/m²) X 总胆红素 (pmol/L) - 0. 151 X 白蛋白（g/L) - 0. 019 X 血小板（X l〇⁹/L)]/ {1 + exp[3.148 + 0. 167 X 体重指数（kg/m² ) X 总胆红素（pmol/L) -0.151X白蛋白（g/L)-0.019X血小板（X10VL)]}。诊断模型 的PP值诊断显著肝纤维化的ROC曲线下面积，在训练集、验 证集、全集分别为 0.803 (90%CI:0. 729〜0. 878)、0. 765(90% CI:0. 644〜0. 885)、0. 791 (90%CI:0. 728~0. 854);当 RP< 0.15时，诊断非显著肝纤维化的灵敏度、特异度、阳性预测值、 阴性预测值，在训练集分别为0. 93、0. 49、0. 41、0. 95,在验证集 分别为 〇. 75、0. 53、0. 30、0. 89,在全集分别为 0. 88、0.50、 0.38、0.92;当PP>0. 50时，诊断显著肝纤维化的灵敏度、特 异度、阳性预测值、阴性预测值，在训练集分别为〇.41、0. 90、 0. 63、0. 79,在验证集分别为0. 25、0. 85、0. 31、0. 81，在全集分 别为 0. 37、0. 88、0. 53、0. 81。

(二）SLFG指数 2_£叩等^[⑷根据Scheuer肝纤维化分类 将肝纤维化程度分为两级:非显著肝纤维化（F0-1)和显著肝纤 维化(F2-4)。372例HBeAg阳性CHB患者被分成两组：训练 集200例，用于建立模型；验证集172例，用于验证模型。共有 2项临床指标（性别、年龄）和30项血液指标纳人分析。根据 单变量分析，有1项临床指标（年龄）和9项血液指标在非显著 和显著肝纤维化之间有显著性差异。研究者以肝纤维化程度 作为因变量，以差异指标作为自变量，采用二分类Logistic回 归分析构建了鉴别非显著与显著肝纤维化的模型：SLFG指数 (Shanghai liver fibrosis group^; s index) = e^Y/(l + e^Y),Y = -13. 995+ 3.220 xlg_a2-巨球蛋白（g/L) + 3.096 xlg 年龄

(岁）+2.254 xlg •/-谷氨酰转肽酶（IU/L) + 2.437 xlg 透明 质酸（ng/mL)。SLFG指数诊断显著肝纤维化的ROC曲线下 面积，在训练集和验证集分别为〇. 84和0. 77;当SLFG指数< 0.30时，诊断非显著肝纤维化的灵敏度、特异度、阳性预测值、 阴性预测值，在训练集分别为〇• 948、0. 441、0. 701、0_ 861，在验 证集分别为 〇. 980、0. 274、0. 647、0. 9〇⁹;当 SLFG 指数>0• ⁸⁷ 时，诊断显著肝纤维化的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预 测值，在训练集分别为〇. 353、0. 952、0. 911、0. 516,在验证集分 别为0. 404、0. 904、0. 848、0. 524。

(三）         Mohamadnejad 模型 Mohamadnejad 等^[|5]根据 Ishak肝纤维化评分将肝纤维化程度分为两级；非显著肝纤维 化（S0-2)和显著肝纤维化（S3-6)。229例HBeAg阴性CHB患 者被分成两组：训练集130例，用于建立模型；验证集99例，用 于验证模型。共有3项临床指标（性别、年龄、体重指数）和10 项血液指标被研究。根据单变量分析，分别有2项临床指标 (年龄、体重指数）和5项血液指标在非显著和显著肝纤维化之 间有显著性差异。研究者以肝纤维化程度作为因变量，以差异 指标作为自变量，采用二分类Logistic回归分析构建了鉴别非 显著与显著肝纤维化的模型= exp[10 + 0. 771 x lg HBV DNA(拷贝/mL)+ 3. 828 x lg碱性磷酸酶（实测值（IU/U/ 正常参考值上限（IU /L)) - 1. 066X白蛋白（g/dL) - 0• 011 x 血小板（数量/mL)]/{l + exp[10 + 0. 771 x lg HBV DNA (拷贝/mL) +3. 828 Xlg碱性磷酸酶（实测值（IU /L)/正常参 考值上限（IU /L) - 1. 066 x白蛋白（g/dL) - 0. 011 x血小板 (数量/mL)]}。诊断模型的PP值诊断显著肝纤维化的ROC 曲线下面积，在训练集、验证集、全集分别为0. 91(90% Cl: 0.82〜1. 00)、0. 85(90% CI:0. 75〜0.95)、0. 89(90% CI:0. 83 ~〇. 96)。在全集，当72时，诊断显著肝纤维化的灵敏 度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为〇.97、0. 52、0.26、 0.99;当75时，诊断显著肝纤维化的灵敏度、特异度、 阳性预测值、阴性预测值分别为0. 56、0. 97、0. 75、0. 93。

(四）         肝纤维化指数张文胜等^[^根据病理学分期将乙型 肝炎相关肝纤维化程度分为两级：非显著肝纤维化（S0-1)和显 著肝纤维化(S2-4)。270例CHB患者被分成两组：训练集195 例，用于建立模型；验证集75例，用于验证模型。共有2项临 床指标(性别、年龄）和24项血液指标纳人分析。通过单变量 分析，有1项临床指标（年龄）和12项血液指标在非显著和显 著肝纤维化之间有显著性差异。研究者以肝纤维化程度作为 因变量，以差异指标作为自变量，采用二分类Logistic回归分 析构建了鉴别非显著与显著肝纤维化的模型：肝纤维化指数

(Fibroindex) = 10 X _e7(l + e^d)，d= — 6. 29 + 1.678Xl_n 年

龄（岁）-1. 786X l_n 血小板（x l〇VL) + 1. 177 x l_n 7-谷氨酰 转肽酶(IU/L)+ 1.019 x l_n透明质酸（_ng/_mu。肝纤维化 指数诊断显著肝纤维化OS2)、严重肝纤维化（>S3)、肝硬化 ( = S4)的ROC曲线下面积，在训练集分别为0. 873(90% CI: 0.824〜0. 923)、0. 889(90% CI:0. 843~0. 935)、0. 872(90% CI:0.⁸²3〜0.⁹²1),在验证集分别为 0.867(90% CI:0.782〜 0.952K0. 850(90% CI_:0. 763 〜0• 938)、0. 852(90% CI: 0.764〜0.939)。肝纤维化指数诊断显著肝纤维化、严重肝纤

维化、肝硬化的最佳截断值分别为>2. 2、>3. 0、>5. 4。当肝 纤维化指数>2.2时，其诊断显著肝纤维化的灵敏度、特异度、 阳性预测值、阴性预测值，在训练集分别为0. 787、0. 814、 0. 907、0. 623,在验证集分别为 0. 811、0, 818、0.915、0. 643;当 肝纤维化指数>3.0时，其诊断严重肝纤维化的灵敏度、特异 度、阳性预测值、阴性预测值，在训练集分别为0. 902、0. 761、 0. 733、0. 915,在验证集分别为 0. 806、0. 718、0. 725、0. 800;当 肝纤维化指数>5. 4时，其诊断肝硬化的灵敏度、特异度、阳性 预测值、阴性预测值，在训练集分别为0. 830、0. 750、0. 513、 0. 933,在验证集分别为 0. 727、0. 755、0. 552、0. 870。

(五）肝纤维化积分刘卫平等^[17]根据病理学分期将乙型 肝炎相关肝纤维化程度分为两级：非显著肝纤维化（S0-1)和显 著肝纤维化（S2-4)。190例CHB患者被分成两组：训练集110 例，用于建立模型；验证集80例，用于验证模型。分别有2项 临床指标(性别、年龄）、3项超声指标（肝右叶斜径、门静脉内 径和脾脏厚度）和15项血液指标纳人研究。通过单变量分析， 分别有1项临床指标（年龄）、3项超声指标（肝右叶斜径、门静 脉内径和脾脏厚度）和7项血液指标在非显著和显著肝纤维化 之间有显著性差异。研究者以肝纤维化程度作为因变量，以差 异指标作为自变量，采用二分类Logistic回归分析构建了鉴别 非显著与显著肝纤维化的模型：肝纤维化积分（Fibroscore)= exp(y)/[l + exp(y)]，y = 4. 749^2. 241 X lg 结合珠蛋白（IU/L) + 2.591Xlg 7-谷氨酰转肽酶（IU/L)-4. 568 X丨g血小板（x 10VL)。肝纤维化积分诊断显著肝纤维化（>S2)、严重肝纤维 化（>S3)、肝硬化（=S4)的ROC曲线下面积，在训练集分别为 0. 835 (90% CI: 0_ 761 〜0. 910)、0• 820 (90% CI: 0_ 732 〜 0. 909)、0. 843(90%CI:0. 729〜0. 957),在验证集分别为0. 806 (90%CI:0. 711 〜0. 901)、0. 748(90%CI_:0. 626 〜0. 869)、 0.811(90%CI:0.69()〜0. 931)。肝纤维化积分诊断显著肝纤 维化、严重肝纤维化、肝硬化的最佳截断值分别为>〇.48、> 0. 64、>0. 82。当肝纤维化积分>0. 48时，其诊断显著肝纤维 化的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值，在训练集分别 为 0. 839、0. 646、0. 754、0. 756,在验证集分别为 0. 841、0. 556、 0. 698、0. 741;当肝纤维化积分>0. 64时，其诊断严重肝纤维化 的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值，在训练集分别为 0. 821、0. 646、0. 442、0. 914,在验证集分别为 0. 750、0. 533、 0. 349、0. 865 ;当肝纤维化积分>0. 82时，其诊断肝硬化的灵敏 度、特异度、阳性预测值、阴性预测值，在训练集分别为0.833、 0. 779、0. 179、0. 988,在验证集分别为 0. 556、0. 817、0. 278、 0.935。作者进一步研究了肝纤维化积分在不同HBeAg状态 下的应用效能，肝纤维化积分诊断HBeAg阳性和HBeAg阴 性乙型肝炎相关显著肝纤维化、严重肝纤维化、肝硬化的ROC 曲线下面积分别为 〇. 8⁴2、0. 803、0. ⁸〇6 和 0. ⁷%、0. 75⁵、 0. 843,两者相比无显著性差异（Z= 0. 718、0. 583、0. 407，P =

0. 472、0. 560、0.684)。

(六）肝硬化风险指数涂相林等根据病理学分期，肝 纤维化程度被分成两级：非肝硬化（S0-3)和肝硬化（S4)。将 275例CHB患者被分成两组：训练集206例，用于建立模型； 验证集69例，用于验证模型。共有30项指标纳人分析，其中

包括3项临床指标(性别、年龄、感染年限）、1项改良无创模型 {改良ASPRI=年龄值+改良SPRI,式中年龄赋值：< 30岁= 0,30〜39=1，40〜49岁=2,50〜59岁=3,60〜69岁=4，>70 岁=5;改良SPRI=[脾脏厚度（cm) /血小板（x_1〇VU ]X 100}和26项血液指标。根据单因素分析，筛选出差异指标23 项，其中包括年龄和改良ASPRI。研究者以肝纤维化程度作为 因变量，以差异指标作为自变量，采用二分类Logistic回归分 析构建了诊断肝硬化的数学模型，谓之肝硬化风险指数。肝硬 化风险指数=exp(y)/[l+ exp(y)]，y= - 8. 567 + 5. 721Xln 国际正常化比值+        434X In改良ASPRI+ 1.300X In ₇-谷氨

酰转肽酶（IU/L) - 1.052 X HBeAg; HBeAg阳性赋值为1,阴 性赋值为〇。肝硬化风险指数诊断肝硬化的ROC曲线下面 积，在训练集和验证集分别为0. 871(0. 813〜0. 928)和0.892 (0.811〜0.973)。肝硬化风险指数的最佳截断值>0.458,其 对应的诊断肝硬化的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测 值、准确度，在训练集和验证集分别为0. ⁸⁴⁴、〇. ⁷57、0.⁷⁵〇、 0• 848、0. 797 和 0. 826、0. 891、0. 792、0. 911、〇_ 870。

(七）         肝硬化积分 Park等W根据METAVIR肝纤维化 分期将HBeAg阳性乙型肝炎相关肝纤维化程度分为两级：非 肝硬化（F0-3)和肝硬化（F4)。共有142例CHB患者入选研 究。共有2项临床指标（性别、年龄）和20项血液指标纳人分 析，其中包括7项非常规指标（结合珠蛋白、载脂蛋白Al、〇2-巨 球蛋白、透明质酸、m型前胶原N端肽、基质金属蛋白酶-2、金属蛋 白酶组织抑制物-1)。根据单因素分析，筛选出差异指标13 项，其中包括非常规指标5项。以肝纤维化程度作为因变量， 以差异指标作为自变量，采用二分类Logistic回归分析构建了 两个诊断肝硬化的数学模型，基于常规指标构建的模型谓之肝 硬化积分-1 (Cirrhosis scorel，CS-1 )，基于常规和非常规指标 构建的模型谓之肝硬化积分-2(Cirrh_〇Si_{s SC〇}re~2，CS~2)。CS-x =exp( Hx)/[l + exp( Hx)] (xG{l» 2})；H] = 6. 364 - 2. 496 xln 血小板（X l〇⁹/L) + 0. 927 X!_n 谷氨酰转肽酶（IU/L)， H₂ = 14. 795-4. 21 X In 血小板（X l〇VU + 2.261 In III 型前 胶原N端肽(_Mg/U。CS~1和CS-2诊断肝硬化的ROC曲线下 面积分别为 〇. 84(90%CI:0, 74〜0. 94)和0. 86(90%CI:0. 78〜 0.95)，两者相比无显著性差异。提示添加非常规的新指标不 能增加基于常规指标构建的Logistic回归诊断模型的诊断效 能。当CS-1分别< -3. 3和> -1.2时，CS-1诊断非肝硬化和 肝硬化的灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比分别为 0. 95、0. 38、1. 52、0. 13 和 0. 45、0. 96、U. 00、0. 57。

(八）         S指数Zhou等^[2n]根据Sch_euer肝纤维化分类将乙 型肝炎相关肝纤维化程度分为两级：非显著肝纤维化（S0-1)和 显著肝纤维化（S2-4)。将532例CHB患者分为两组_：训练集 386例和验证集146例。共有25项指标纳人分析，其中包括两 项临床指标（性别、年龄）和23项血液指标。根据单因素分析， 有7项指标在非显著与显著肝纤维化之间存在显著性差异。 研究者以肝纤维化程度作为因变量，以差异指标作为自变量， 采用二分类Logistic回归分析构建了三个数学模型：P_n = exp

(y_n)/[l + exp(y_n)] (ne{l，2,3})，其中 y】二7. 119 —0.605Xl_n 血 小板（x 10⁹/U + 〇• 373 x l_n 高密度脂蛋白（mmol/L) + 0. 732

111₇-谷氨酰转肽酶（11；/1^)+0.278\111间接胆红素（^11₁〇1/1)-

1.974 X In 白蛋白（g/L)、y₂ =3.413 - 1. 147 X l_n 血小板（X 10⁹/L)+ 0.470 X l_n7-谷氨酰转肽酶(IU/U+ 0.376 X In 间

接胆红素<^1!1_〇1/1」-2.553 <1₁1白蛋白（_§/1)+ 2.209 <11₁球

蛋白（g/L)、y₃ = 12. 867 - 1. 689 X l_n 血小板（X l〇⁹/L) - 5. 713 X In 白蛋白（g/L) + 2.933 X In 球蛋白（g/L)+ 0. 496 X In 直接 胆红素（_Mmol/L)+ 0.623 X In碱性磷酸酶(111/1^，6、朽、朽分 别被用于诊断显著肝纤维化(S2-4)、严重肝纤维化(S3-4)、肝硬 化(S4)。在训练集，诊断显著肝纤维化的模型分别用于诊断显 著肝纤维化、严重肝纤维化和肝硬化的ROC曲线下面积分别为 0. 694、0. 679和0. 631，诊断严重肝纤维化的模型分别用于诊断 显著肝纤维化、显著肝纤维化和肝硬化的ROC曲线下面积分别 为0. 713、0. 744和0. 671，诊断肝硬化的模型分别用于诊断显著 肝纤维化、显著肝纤维化和肝硬化的ROC曲线下面积分别为 0. 775、0. 818和0. 838。虽然三个数学模型均可用于诊断不同程 度的肝纤维化，但其诊断不同程度肝纤维化的效度有所差别，因 此，诊断不同程度的肝纤维化需要相应的诊断模型和繁琐的计 算过程。为方便应用，研究者选择了三个最重要的指标建立了 一个兼顾诊断不同程度肝纤维化的新模型，谓之S指数 (S index)。S指数=1 000 X ₇-谷氨酰转肽酶八血小板X白蛋 白²)，式中单位：7_谷氨酰转肽酶，IU/L;血小板，X l〇VL;白蛋 白，g/L。在训练集，S指数诊断显著肝纤维化、严重肝纤维化和 肝硬化的ROC曲线下面积分别为0.686、0. 698和0. 762;当S 指数<0.1和>0.5时，其诊断非显著和显著肝纤维化的灵敏度、 特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为〇. 904、0. 240、0. 609、 0.656和0.365、0.862、0.777、0.509_;当3指数<0.3和>1.5时， 其诊断非肝硬化和肝硬化的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性 预测值分别为0.849、0.601、0.166、0.977 和 0.273、0.977、 0.529、0.935。在验证集，S指数诊断显著肝纤维化和肝硬化的 ROC曲线下面积分别为0. 812和0. 890;当S指数<0. 1和> 0.5时，其诊断非显著和显著肝纤维化的灵敏度、特异度、阳性预 测值、阴性预测值分别为〇. 941、0. 423、0. 587、0. 892和0.427、 0.949、0.879、0.655;当3指数<0.3和>1.5时，其诊断非肝硬 化和肝硬化的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为 0. 800、(). 725、0. 250、0. 969 和 0. 533、0. 985、0. 800、0• 949。

三、问题与展望

二分类Logistic回归分析已广泛应用于临床医学研究。在 肝纤维化和肝硬化的无创诊断研究领域，二分类Logistic回归分 析不仅可以构建诊断模型，而且可以筛选更加有效的诊断指标 或模型。

作为一种构建肝纤维化和肝硬化无创诊断模型的工具，二 分类Logistic回归分析主要被应用于汇聚多类别诊断指标的复 合模型的构建，但不同研究报告的模型均不一致。原因可能主 要来自三个方面:研究样本数量和研究指标数量的限制导致的 统计学误差;研究者采取的病理学诊断标准和病理学家对病理 学标准把握度的差异造成的“金标准”误差；来自多中心的研究 指标，其检测仪器、试剂和方法的差异也可能影响研究结果的可 靠性。已经开发的一些复合模型不仅计算繁琐，而且其诊断效 能也不尽人意。目前基于分类别诊断指标的单纯模型的构件指

标相对较少，不仅计算相对简便，而且有助于筛选更多的有效指 标。因此，单纯模型的研究有待进一步加强。

目前肝纤维化和肝硬化无创诊断的难点在于对非显著肝纤 维化(S0-1)和肝硬化（S4)之间的肝纤维化程度（S2和S3)的判 别。因此，需要在不断开发新指标的基础上，尝试分类资料的其 他分析方法如多分类Logistic回归分析、等级回归分析、Probit 分析和判别分析等来筛选更多的诊断指标和构建更有效的诊断 模型。

   成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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