血清腺苷脱氨酶对慢性HBV感染者显著肝纤维化的诊断价值
血清腺苷脱氨酶对慢性HBV感染者显著肝纤维化的诊断价值
摘要：目的成都华西华科研究所研究探讨血清腺苷脱氨酶（ADA)诊断慢性HBV感染者显著肝纤维化的价值。方法选取2011年5月-2016年10 月在医院接受肝活组织检查的493例慢性HBV感染者，根据肝纤维化程度将所有患者分为S0 ~ S4级,S0级79例，S1 级254例,S2级103例,S3级35例,S4级22例。常规检测TBil、ALT、AST、ALP、GGT、Alb、ADA等生化指标和血常规指标，计算 AST/PLT比值指数（APRI)。比较不同分级患者各指标的差异。正态分布的计量资料多组间比较采用方差分析，偏态分布计量资 料组间比较采用Kruskal - Wallis H检验。计数资料组间比较采用；x2检验。对各指标进行二分类logistic回归，采用受试者工作特 征曲线（ROC曲线）分析ADA、APRI单独及多指标联合应用对显著肝纤维化（S&2)的诊断价值。结果年龄、性别、TBil、ALT、 AST、ALP、GGT、Alb、ADA和APRI在S0~S4级肝纤维化患者中比较,差异均有统计学意义（F = 11.41,；x2值分别为14.45、15.08、 28.27、48.22、48.65、80.53、17.03、57.89、73.20,尸值均<0.05)。性别、年龄和血清人0人是显著肝纤维化的独立危险因素（比值比 分别为2. 59、. 05、. 12,尸值均<0. 01)。ADA、APRI及多指标联合应用诊断显著肝纤维化均有一定价值（P值均<0. 01), ROC曲 线下面积分别为0. 70、0.73和0.75。结论血清ADA对慢性HBV感染者显著肝纤维化有一定的辅助诊断价值。
关键词：腺苷脱氨酶；肝炎，乙型，慢性；肝硬化；诊断
在我国，由HBV引起的肝硬化患者比例高达 70% 1。肝纤维化进展到肝硬化是一个动态过程，肝 纤维化的早期诊断对于患者的及时治疗、延缓疾病进 展有重大意义。外周血因可以动态获取、创伤性小， 受到广大学者青睐，临床上已出现了多个基于血清学 指标组合的肝纤维化诊断模型。腺苷脱氨酶Udeno- sine deaminase, ADA)是一种重要的核酸分解代谢酶， 参与机体的免疫反应。已有研究0指出，肝硬化患者 血清ADA水平升高，然而其能否反映慢性HBV感染 者肝纤维化程度目前仍不明确。本研究以行肝活组 织检查的慢性HBV感染者为研究对象，探讨血清 ADA检测对显著肝纤维化（S為2)的辅助诊断价值。
1资料与方法
1.1研究对象收集2011年5月-2016年10月在 宁波市第二医院进行肝活组织检查的493例慢性 HBV感染者,诊断标准参照《慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版）》3 :既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性 超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性 者。排除标准:其他病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性 肝病、自身免疫性肝病、血吸虫感染、原发性胆汁硬化 性肝硬化、恶性肿瘤、合并HIV感染、孕妇以及既往或 正在接受抗病毒治疗者。493例患者中267例为ALT 正常水平（< 正常值上限）,26例为ALT水平升高 (>正常值上限）。
1.2实验方法清晨空腹抽取患者静脉血5 ml,分 离血清。TBil、ALT、AST、ALP、GGT、Alb、ADA 等生化 指标用西门子ADVIA2400生化仪及配套试剂检测。 同时抽取EDTA抗凝血，贝克曼LH750血液分析仪检 测血常规。AST/PLT比值指数（APRI) = (AST/正常 值上限）X100/PLT。肝组织经福尔马林固定、石蜡包 埋、切片、HE染色后由病理医生在显微镜下观察。肝
纤维化分级参照《病毒性肝炎防治方案》4 ,分为S0 ~S4级。S0:无纤维化；S1:汇管区纤维化扩大，局限 窦周及小叶内纤维化;S2:汇管区周围纤维化，纤维间 隔形成，小叶结构保留；S3 :纤维间隔伴小叶结构紊 乱，无肝硬化；S4:早期肝硬化。S32为显著肝纤 维化15-6。
1.3统计学方法采用SPSS22.0统计软件进行数 据分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差 (X±s)表示，多组间比较采用方差分析。偏态分布计 量资料以中位数和四分位数间距M(P5 ~P75)]表示, 组间比较采用Kuskal - Wallis H检验。计数资料组间 比较采用;X2检验。行多因素二分类logistic回归分析, 将P <0.05筛选的指标联合应用以诊断显著肝纤维 化。采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）比较ADA、 APRI评分和多指标联合应用在诊断显著肝纤维化（S 為2)中的价值。P <0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1不同肝纤维化病理分级患者生化指标、APRI评 分的比较493例患者中男310例，女183例；S0级 79例，S1级254例，S2级103例，S3级35例，S4级22 例。性别、年龄、TBil、ALT、AST、ALP、GGT、Alb、ADA 和APRI在不同纤维化分级患者中的总体差异均有统 计学意义(P值均<0.05)(表1)。
2.2各指标二分类logistic回归分析结果显著肝纤 维化为因变量（显著肝纤维化定义为1,反之为0),自 变量的赋值方法：男性定义为1,女性定义为0,其余 计量指标（年龄、TBil、ALT、AST、ALP、GGT、Alb、ADA 和APRI等）未予以分组直接取其数值,行多因素二分 类logistic回归分析，发现性别、年龄、ADA是慢性 HBV感染者显著肝纤维化的独立危险因素（P值均<
1. 01)(表 2)。
表1不同肝纤维化分级患者生化指标和APRI评分的比较
|
指标 |
S0( n =79) |
S1 (n =254) |
S2( n = 103) |
S3( n =35) |
S4( n = 22) |
统计值 |
p值 |
|
男/女(例） |
48/31 |
145/109 |
73/30 |
30/5 |
14/8 |
/ =14.45 |
0.006 |
|
年龄(岁） |
34.20 ±9.89 |
34.06±9.28 |
37.53 ±9.70 |
39.77±10.68 |
46.27±10.61 |
F = 11.41 |
<0.001 |
|
TBil (^mol/L) |
13.80(9.80 ~ 19.40) |
13.40 (9.30-18.12) |
15.50(12.10-19.80) |
14.70(11.80-24.30) |
18.15 (12.48-24.05) |
/ =15.08 |
0.005 |
|
ALT( U/L) |
29.00(17.00 ~ 54.00) |
33.00(20.00 ~ 59.25) |
50.00(29.00 - 97.00) |
40.00(30.00 - 89.00) |
37.50 (24.75 -53.75) |
/ =28.27 |
<0.001 |
|
AST( U/L) |
28.00 (21.00 ~ 36.00) |
29.25 (23.00 〜40.25) |
41.00 (29.00 - 65.00) |
36.00(31.00 - 71.00) |
34.50(28.50 -47.25) |
/ =48.22 |
<0.001 |
|
ALP( U/L) |
69.00 (57.00 〜78.00) |
71.00 (58.75 -81.00) |
80.00(64.00-100.00) |
94.00(79.00-115.00) |
73.00(61.75-115.00) |
/ =48.65 |
<0.001 |
|
GGT( U/L) |
19.00(14.00 ~ 28.00) |
22.00(15.00 - 32.00) |
32.00(21.00 - 61.00) |
51.00(35.00 - 85.00) |
46.50(33.50 - 66.75) |
/ =80.53 |
<0.001 |
|
Alb( g/L) |
43.30(39.70 〜47.10) |
42.15 (38.20 -45.22) |
41.80(38.10-44.70) |
39.80(37.10 -43.30) |
40.00(37.00 -44.10) |
/ =17.03 |
0.002 |
|
ADA (U/L) |
12.00 (10.00 〜14.30) |
13.00(10.70-16.10) |
16.00(13.00 - 21.00) |
19.00(14.00-21.60) |
17.50(12.52 - 23.47) |
/ =57.89 |
<0.001 |
|
APRI |
0.39(0.27 ~ 0.58) |
0.44 (0.31 -0.66) |
0.75(0.44-1.13) |
0.80(0.48-1.77) |
0.82(0.55-1.87) |
/ =73.20 |
<0.001 |
表2 logistic回归分析结果
|
指标 |
B |
SE |
Wald |
p值 |
比值比 |
|
年龄 |
0.04 |
0.01 |
17.18 |
<0.01 |
1. 05 |
|
性别 |
0.95 |
0. 24 |
16.35 |
<0.01 |
2. 59 |
|
ADA |
0. 11 |
0. 02 |
35.82 |
<0.01 |
1.12 |
|
常数 |
-4.71 |
0.54 |
75.10 |
<0.01 |
0. 01 |
2. APRI评分、血清ADA及多指标联合应用诊断 显著肝纤维化的价值绘制ROC曲线，发现ADA、 APRI及多指标（性别、年龄、ADA)联合应用诊断显著 肝纤维化均有一定价值（P值均<0.01)(表3,图1)。
表3 ADA、APRI及多指标联合应用 诊断显著肝纤维化的价值
|
指标 |
AUC |
95%可信区间 |
SE |
p值 |
|
ADA |
0. 70 |
0.65 -0.75 |
0. 025 |
<0.01 |
|
APRI |
0. 73 |
0.68 -0.78 |
0. 024 |
<0.01 |
|
联合应用 |
0. 75 |
0.70-0.80 |
0.023 |
<0.01 |
注:AUC,ROC曲线下面积
图1 ADA、APRI及多指标联合应用诊断显著肝纤维化R0C曲线 3讨论
肝纤维化是进展到肝硬化的必经阶段。2007年 美国肝病学会发布的慢性乙型肝炎临床实践指南&] 建议,HBV DNA阳性患者若肝活组织检查显示中重 度炎症或存在显著性肝纤维化应接受抗病毒治疗，后 者对于延缓甚至逆转肝纤维化至关重要。肝活组织 检查是诊断肝纤维化的金标准，但该检查为有创操 作,患者的接受程度有限，且存在取样误差、不宜动态 观察等缺点。近年来，探寻反映肝纤维化程度的无创 伤性检查一直是国内外学者所关注的焦点。无创伤 性操作主要包括基于肝硬度的影像学检查和血清学 标志物检测。前者包括瞬时弹性成像技术8、剪切波 弹性成像技术B]、磁共振弹性成像技术10_1fl。而后 者包括以透明质酸、层黏连蛋白、m型前胶原肽、iv型 胶原等为代表的直接肝纤维化指标和某些肝酶、激 素、血常规等间接指标。譬如APRI和FIB -4,计算
方式简单,具有较高的敏感度和特异度，已成为评估 肝纤维化程度的常用方法M。
ADA能催化腺嘌昤核苷转变为次黄嘌昤核苷，后 者进一步被代谢成尿酸排出体外。ADA存在于全身 的细胞和组织中，主要位于淋巴组织，与细胞免疫相 关&3。ADA也存在于肝细胞中，当肝细胞损伤时， ADA入血导致其在外周血中水平升高。 Kalkan 等匕4 认为，受到肝炎病毒感染后，无论是急性还是慢性发 病,都会引起血清ADA水平升高。进一步研究0发 现，肝硬化患者血清中升高的ADA主要为同工酶 ADA2;同时Kaya等15]研究表明HBV载量越高的患 者血清ADA水平也越高，并且与转氨酶浓度呈正相 关，认为ADA可以监测疾病的进程。蔡卫民0建议， ALT正常的慢性乙型肝炎患者检测肝功能时最好包 括血清ADA,以利于显著性肝纤维化的判断。此外， 宋佩君等M研究显示慢性乙型肝炎患者血清ADA与 传统肝纤维化四项中的透明质酸、m型前胶原肽和V 型胶原均呈正相关。然而，血清ADA能否用于反映 肝纤维化程度目前仍不明确。
本研究以接受肝活组织检查的慢性HBV感染者 为研究对象，分为S0 ~ S4,结果发现年龄、性别、TBil、 ALT、AST、ALP、GGT、Alb、ADA 和 APRI 在不同纤维 化分级患者中的总体差异均有统计学意义（P值均<
1.1 05)。进而以S2为界，定义S2~S4为显著肝纤维 化，通过多因素logistic回归发现，男性、年龄大和血清 ADA升高是慢性HBV感染者发生显著肝纤维化的独 立危险因素。需要指出的是，APRI未包括在联合诊 断模型内，这与陈巍等E7]研究一致，而与郜玉峰等&8 观点不同，结论的差异性可能与不同研究所纳入的自 变量不同、样本量大小以及研究对象的异质性有关。 进一步的研究表明，血清ADA诊断显著肝纤维化的 AUC达到0. 70,比APRI稍低（0. 73),后者与Huang 等1]研究结论基本一致。而且联合模型诊断显著肝 纤维化的AUC达到0. 75,优于血清ADA和APRI单 项的诊断效能。
总而言之，血清ADA单独和联合检测对于慢性 HBV感染者显著肝纤维化均有一定的辅助诊断价值， 但效率仍然有限（AUC均<0. 8)。联合血清标志物 和影像学检查能提高诊断效能，如Cao等M联合高尔 基体蛋白73和肝硬度诊断慢性乙型肝炎患者显著肝 纤维化的AUC达到0. 85。未来能否将血清ADA与 其他血清学标志物、瞬时弹性成像技术等影像学技术 联合应用来提高预测价值，值得进一步研究。
成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪
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