核磁共振成像在肝纤维化和肝硬化诊断应用中的研究现状与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要】肝纤维化和肝硬化是一个慢性进展性的病理过程，评估肝纤维化程度对于临床治疗有重要意 义。目前临床常用于评估肝纤维化程度的方式分为有创性和无创性两种方式。核磁共振成像作为一种无 创性的评估方式有一定的应用前景。本文就核磁共振成像评估肝纤维化和肝硬化程度的临床应用现状作

—综述。

肝纤维化是由于多种原因导致的一种肝脏的慢 性病变，其病理过程表现为肝脏在反复损伤与修复过 程中，细胞外基质中纤维的生成与降解失衡，导致胶 原等物质的过量堆积，促进肝脏纤维瘢痕的形成，形 成纤维分隔，出现再生结节，进人肝硬化阶段,最终导 致肝功能衰竭。因此，肝纤维化和肝硬化是该疾病过 程的不同阶段。

肝纤维化常由慢性的病毒感染、胆汁淤积或酒精 蓄积所致，此外还可见于自身免疫性肝炎、寄生虫感 染、遗传代谢病等。目前，乙型肝炎病毒感染是我国 成人最常见的病因，而婴儿常见原因为胆道梗阻性疾 病和遗传代丨射性疾病，年长儿童常见原因为慢性病毒 性肝炎及自身免疫性肝疾病^m。

目前诊断肝纤维化的金标准为肝脏组织病理检

查,但这种诊断方式由于存在取样误差、观察者间误 差、费用高、有创性、样本量小、且不能够短时间内反 复多次操作等问题，不适用于临床规律随诊;因 此，更多的无创性诊断方式应运而生。血清学标志物 的检测、超声等目前已逐步被应用到肝纤维化的诊断 上。此外由于核磁共振成像具有更高的组织分辨率， 并且可以多方位、多参数反映组织的形态和功能，而 且对机体不产生辐射，故应用核磁共振成像评估肝纤 维化和肝硬化的方式国内外也陆续开展起来。

1核磁共振常规成像技术 1.1核磁常规扫描

肝纤维化本身很难被常规核磁扫描发现，在肝硬 化早期，腹部常规核磁扫描可仍表现为正常，或仅有 轻微的、非特异的表现。但当病程进展至肝硬化期， 其形态学改变一般可以通过核磁常规扫描发现，尤其 是晚期肝硬化的患者，核磁扫描可有较为典型的 表现。

l.i.i肝内改变正常的肝脏由四叶构成，分别是

左叶、右叶、方叶、尾叶。肝纤维化后，在常规核磁扫 描上可以观察到肝脏边缘变钝，以轴位像肝左叶左 缘、肝右叶下缘为著。肝脏各叶的比例失调，通常表 现为左叶和尾叶的相对增大，右叶萎缩凹陷，出现“右 后切迹征”；肝脏各叶间裂隙相对增宽;胆囊窝相应增 大。此外，由于再生结节的形成，导致肝脏表面不规 则，出现结节状改变，以轴位像肝脏左叶外侧段前缘 观察最为显著^[4]。

晚期肝硬化肝脏的纤维间隔在T1加权相表现为 低信号，T2加权相表现为高信号;而再生结节表现为 T1加权相正常至高信号，T2加权相正常至低信号区 域。由于铁的磁化效应，一些铁含量较高的再生小结 节，可以表现出明显的T2加权相低信号。

肝脏体积是反映肝脏储备功能的一项重要指标， 通过测量肝脏体积可以客观的反映肝脏的大小及肝 实质的容量，间接了解肝脏功能^[5]。刘宏等^[6]研究发 现，肝脏右叶、左内叶、总肝体积从正常肝脏到轻度肝 纤维化（SI ~ S2期）逐渐增大，从重度肝纤维化（S3 ~ S4期）到晚期肝硬化逐渐减小，肝脏左外侧叶、尾状 叶体积随着肝纤维化程度的加重逐渐增大。

胆管闭锁、胆总管囊肿等疾病患者，尤其是胆管 闭锁葛西术后患者，可以有肝内胆管单发或多发的囊 状扩张，其与胆管炎的反复发作可能存在互为因果关 系，影响胆汁引流，导致肝纤维化逐渐加重，从而影响 患儿预后。然而，Jung等^[7]研究发现，胆管闭锁葛西 术后核磁检查发现肝内胆管扩张的患者，其发生胆管 炎的可能性小。这种囊状扩张的胆管亦容易被核磁 成像识别，从而指导临床诊治。

1.1.2肝外改变肝纤维化、肝硬化时肝外的表现 主要由其所致门静脉高压引起。常规核磁扫描可以 显示门静脉增粗、脾脏体积较正常增大，腹水及侧支 循环的形成^[8]。

研究发现，脾脏体积随着肝纤维化程度的加重逐 渐增大，肝脾体积比值逐渐变小^[5’^9]。It〇等^[1°^]研究 发现，脾脏体积是与肝硬化患者预后最相关的因素， 其次为侧支循环和静脉曲张的部位及数量，再次为肝 脏尾叶与右叶体积比值。此后，Ita等^[11]研究发现，基 于脾脏体积、肝脏体积、腹水、静脉曲张和侧支循环建 立的核磁评分系统可以将Chlid-Pugh A级和其他级 别相区别，敏感性为93%，特异性为82%。李振芝 等^[12]认为Child-pugh分级与侧支循环数目、腹水厚 度呈显著正相关，与肝脏长径呈显著负相关，基于此 3项的磁共振成像评分系统可以将Chlid-Pugh A级 和其他级别相区别，敏感性为95.2%，特异性为 92. 6%，可以良好地评估肝硬化严重程度。

1.2核磁增强扫描

为了获得更好的对比度，进一步了解病灶的血供 等情况，临床上常进行核磁增强扫描。

目前常用的肝脏增强核磁检查对比剂为非特异 性细胞外间隙对比剂：钆喷酸葡胺（Gadopentetate dimeglumine, Gd- DTPA ),是以Gd-螯合物为基础的 顺磁性对比剂，静脉用药后，可显示出对比剂在纤维 组织的延缓分布，在T1WI上肝纤维化间隔可以表现 为延迟强化。

另外，超顺磁性氧化铁（Superparamagnetic iron oxide，SPIO )是一种肝脏网状内皮系统特异性对比 剂，经静脉注射后，SPI0被正常肝脏组织网状内皮系 统库普弗细胞吞噬，使得相应区域组织T1WI、T2WI 信号减低，其中T2WI信号减低更为显著。但当肝纤 维化后,病变区库普弗细胞数量减少、吞噬功能减低， 因此该区域的信号减低程度低于正常肝组织区域，而 呈现相对高信号。

Gd-DTPA及SPI0联合应用的双增强磁共振成 像（Double-contrast magnetic resonance imaging, DC-

MRI)，由于两者的协同，使得肝实质信号降低，纤维 间隔的显示更加清晰，便于观察及诊断^[13]。由于纤 维间隔通常为网状分布，故纤维化的组织通常表现为 网状增强。SPI0诊断肝纤维化的准确率为85%，“双 增强”技术诊断肝纤维化的准确度可以上升 至 93%[¹⁴]。

2核磁共振功能成像技术及其在肝纤维化和肝硬化 中的评估作用

常规核磁增强扫描虽然在很大程度上提髙了病 变诊断的准确性，但主要依靠视觉观察，缺乏定量指 标，受观察者主观影响较大，且不能精确反映病灶的 微小变化，而核磁共振功能成像技术可以客观定量的 对肝脏情况进行评估。

2.1核磁扩散加权成像

不同组织结构对于水分子的运动状态的限制程 度不同，核磁扩散加权成像（Diffusion weighted imaging, DWI)可以通过检测组织内水分子运动状态 获得量化信息，从而反映其结构特征，目前多用于神 经系统疾病的诊断。儿童方面多用于肿瘤、肠道炎症 的评估，以及肝纤维化、肝硬化的分级^[15]。

肝脏发生纤维变后，其细胞外基质中胶原过度累 积，由于胶原中所含的质子较少，且结合紧密，明显限 制水分子的布朗运动，从而导致肝纤维化时其扩散效 应减低。

扩散信号受诸多因素影响,生理性因素如人体的 新陈代谢过程中各种脏器的运动、呼吸、血流灌注等

均会影响扩散信号的强度，虽然大部分生理因素可以 被平面回波成像（Echo planar imaging, EPI)技术去 除，但通过DWI获得的扩散系数仍然只能是表观扩 散系数（Apparent diffusion coefficient, ADC)，该值大 于组织真实的扩散系数（Diffusion coefficient, DC)。

扩散敏感度（b值）是在DWI技术中施加的扩散 梯度场参数，其大小与2个扩散梯度脉冲的振幅、持 续时间、间隔时间有关^[8]。DWI图像本质是基于T2 加权相获得的，当b = 0时，其DWI图像相当于 T2WI。随着b值逐渐增加，其对于扩散敏感度也逐 渐增加。肝脏的DWI图像至少包含两个b值，一个 低(0 ~ 50 s/mm² )，一个高（400 ~ 800 s/mm² )，通过 DWI图像可获得ADC图像^[16]。减小b值会导致对 水分子扩散运动的敏感性减低;增加b值可以增加其 扩散敏感性，并减少灌注对于扩散的影响，故应用高 b值可使测量得到的ADC值更加接近组织真实的DC 值，结果更加可靠。但b值过高会导致组织信号明显 衰减，伪影增加，信噪比减低。故选取合适的b值对 于临床诊疗十分重要，目前大多数研究者选取b值为 400 ~ 1 000 s/mm²，但临床上目前尚无统一标准。

尽管b值的选取目前临床尚不统一，但目前得到 共识的是随着肝纤维化的逐渐进展，肝脏细胞外基质 中胶原累积逐渐增加，肝脏的扩散效应逐渐减低，即 ADC值随肝纤维化的加重而逐渐减低^[9’¹²’¹⁷_^18]。因 此，ADC值能用于早期肝纤维化的诊断，而且动态测 量ADC值的变化可以用于观察肝纤维化的进展情况 及损伤后肝组织的损伤修复情况。

DWI作为一种核磁成像技术，可以用于肝纤维化 早期诊断，并可动态定量分析纤维化的程度。但就目 前的研究而言，肝脏DWI检查时b值的选取尚无统 一标准，获得的ADC值差别较大，且在评估肝纤维化 方面其扩散效应受肝脏的血流灌注、肝细胞脂肪变 性、铁蓄积、炎症等因素影响，因此目前尚无广泛 应用^[19]。

2.2核磁共振灌注成像

肝脏在不同疾病情况下，其血流灌注情况会发生 相应变化，核磁共振灌注成像（Perfusion weighted imaging, PWI)通过观察其血流动力学的变化情况从 而评估其功能状态。肝脏的灌注过程指的是血液经 门静脉和肝动脉向肝脏毛细血管网的灌注过程。

常用的核磁灌注成像技术有3种:动态对比增强 核磁（Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)、对比剂首过核磁灌注成像、动脉 自旋标记（Artelial spin lbeling，ASL),但对于肝脏的 核磁灌注成像技术，目前主要应用DCE-MRI。静脉

注人对比剂，如钆喷酸葡胺、轧塞酸二钠，可以改变局 部组织的磁化率，通过获取注射对比剂前后的图像， 进行图像后处理，得到其通过组织时的信号强度-时 间曲线（Time-intensity curve, TIC)，从而获得一系列 定量参数，如到达峰值时间（Time to peak, TTP)、血 容量分布（Distribution volume, DV)、曲线最大上升斜 率（Maximum slope of increase，MSI)等，因此 DCE- MRI不仅可提供组织的形态学信息，还可反映出其循 环的变化情况^[2°^]。

肝纤维化后肝脏的灌注阻力增加，血流的灌注速 率减低，且通过时间延长;另一方面，肝脏灌注阻力增 加使得门静脉血流量下降，肝动脉血流量相应增多进 行代偿，即出现动脉缓冲效应。但随着肝纤维化程度 加重，肝动脉血流量的增加不足以代偿门静脉血流的 下降，导致总肝血流灌注减少。另一方面，随着门脉 阻力增加，脾脏灌注阻力继发性增加，导致脾脏强化 达峰时间延迟，并且随着肝纤维化程度的加重，脾脏 淤血程度加重，压力增高，强化程度进一步下降。但 是在轻度肝纤维化时，因肝动脉血液代偿性增加引起 脾脏动脉期MSI增加，随着肝纤维化加重，才出现上 述脾脏的血流动力学改变。

研究表明，MSI、MSD、TIC与肝 纤维化程度呈负相关,TTP与肝纤维化程度呈正相 关。李新瑜等^[22]研究发现，随着纤维化程度加重，门 静脉的TTP延迟、峰高减低、MSI下降，表明随着肝纤 维化程度增加，肝脏灌注阻力增加，门脉血流量减少， 血液流速减低。

PWI对肝纤维化的研究提供了新思路，但仍存在 一定的局限性，如患者屏气不佳会造成呼吸运动伪 影，最优序列的选择目前没有达成共识，且成像会受 心功能、肝脏肿物影响。

2.3核磁共振波谱成像

利用核磁共振和化学位移作用，对特定的元素进 行分析，核磁共振波谱成像（Magnetic resonance spectroscopy，MRS)是目前无损伤性研究活体器官组 织代谢和生化改变，以及进行化合物定量分析的唯一 方法。

肝脏是机体新陈代谢最活跃的器官，参与三大物 质合成、转化与分解过程。当肝脏本身或其他器官的 疾病引起其代谢异常时,可以通过定量分析其代谢物 的变化了解肝脏的功能。目前应用于肝脏的MRS主 要是¹ H、³¹ P波谱，通过检测组织内含¹H、³¹ P代谢的波 谱组成与含量变化，可在肝纤维化出现形态学改变之 前，评价其功能的改变，从而对肝纤维化进行早期 诊断^[2M4]。

 (Phosphomonoesters，PME )、憐酸二脂（Phosphodiesters，

与细胞退化有关。肝纤维化时PME峰升高，PDE峰下 降，AIP信号减低，PME/PDE和PME/ATP值增大。慢 性肝脏疾病患者PME/PDE值增加，与坏死性炎症和肝 纤维化病理分级有相关性，但有研究认为³¹P-MRS的 PME/PDE与肝纤维化分级无显著相关性^[25] ₀

MRS技术目前不作为常规检查方法，因为³¹ P- MRS不能检测肝脏的脂肪含量，而其在肝纤维化的 发展中起重要作用；W-MRS对于脂肪的检测敏 感^[M]，但其仅可检测少量代谢物。因此，MRS技术目 則在临床上仍为一■种实验性技术。

2.4核磁共振弹性成像

肝脏发生纤维化后，其硬度逐渐增加，核磁共振 弹性成像（Magnetic resonance elastography，MRE)通 过检测体内组织在外力作用下产生的质点位移，获取 核磁相位图像，得出组织内各点的弹性系数的分布图 (即磁共振弹性图），从而了解组织弹性力学改变，即 实现“影像触诊”。

MRE应用改进的相位对比技术将肝脏的剪切波 传播特征构图。该技术常与上腹部常规核磁扫描一 起完成，患者取仰卧位，探头器置于腹壁上方产生频 率为40 ~ 120 Hz的声波，其作用在肝脏后产生相应 的剪切波，通过图像记录其传播并通过计算处理形成 定量的肝脏硬度测量图。获得每一断层的弹性图后 叠加获得肝脏的弹性图，即可计算肝脏的平均弹力 值^[27]。肝硬化患者肝脏硬度MRE平均测量值明显 高于正常。MRE对于肝脏纤维化的诊断和分期具有 很高的准确度^[21'^28]。

MRE是一种安全、可行、无创的诊断技术，可作 为评估肝纤维化的定量方法。与B超测量肝硬度相 比，MRE的优势在于不受患者肥胖，或合并腹水影 响，也不具有操作者依赖性。但其局限性在于费用较 高，并且检查时间较长。肝脏铁含量超负荷、脂肪变、 门脉高压等因素均影响肝脏硬度测量^[29]。

MRE虽然是目前无创性检查中最精准的评估肝 纤维化的方法^[13'³°^]，但研究尚处在起步阶段,相关研 究较少，缺乏大样本的临床研究。因此，MRE目前临 床上无广泛应用。

3总结

目前临床上对肝纤维化、肝硬化的评估方式有多 种，影像学检查因其无创性而占有重要地位，尤其是 近年来核磁技术的发展。核磁共振成像目前可以在 功能、物质代谢、弹性力学等方面对肝脏形态及功能

进行评价，但是，其相关技术目前尚处在起步阶段，需 要进一步研究，以便更好地服务于临床。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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