超声造影对于肝硬化背景下小肝癌 的早期诊断价值与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

 [摘要]目的探讨超声造影对于肝硬化背景下小肝癌的早期诊断的价值。方法选取青岛市第六人民医院超声科2012年10 月~2016年12月住院及门诊收治的229例患者267个肝硬化基础上疑似肝癌病灶，对病灶进行超声造影检查及穿刺活检，记录 各个病灶造影增强情况及病理报告。结果超声造影对于肝硬化背景下小肝癌的灵敏度为91.01% (243/267 )。超声造影可以 大体判断小肝癌的分化程度及组织类型。高分化癌组开始增强时间及开始消退时间明显长于中-低分化癌组，且差异具有统 计学意义（尸<0.05)。结论超声造影可明显提高肝硬化患者合并不同类型小肝癌的诊断率，灵敏度与准确度。对分化程度 不同的肝细胞癌超声造影表现不同，可辅助诊断肝癌病理类型。

[关键词]超声造影；肝硬化；小肝癌；早期诊断；病理分级

引言

肝硬化的最严重并发症是原发性肝癌，其中肝细胞性 肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC)占 90%〇 以上。肝 细胞癌是多阶段、渐进地发生，病程不同阶段，临床治疗 方式及效果大不相同，早期发现、早期诊断是提高疗效的 关键。HCC常在肝硬化的基础上发生，其形成过程一般是 由肝硬化再生结节逐渐发展为不典型再生结节及腺瘤样增 生，最终发展为肝癌结节。<3 cm的早期肝癌是可以根治 的，因此小肝癌的早期诊断及治疗是可以明显提高肝癌患

者生存率。常规超声检测对大肝癌具有很高的敏感性和特 异性，但在对肝硬化背景下进行肝癌的早期诊断方面效果 欠佳。目前临床确诊小肝癌常多采取CT、MRI等作为常规 诊断途径，但上述两种方法对于微小肝癌即< 2 cm特别是 1 cm的病灶敏感度及确诊率均不高^[1]。超声造影（Contrast- enhanced Ultrasonography， CEUS) 可实时观察病灶内血流 灌注情况，明显提高了肝肿瘤的检出。

1资料与方法

1.1  一般资料

青岛市医院超声科2012年10月~2016年12 月住院及门诊收治的229例患者267个病灶，均经病理检

查确诊为乙肝或丙肝肝硬化背景下肝癌；男162例，女 67例，男女比例约2.4:1，年龄35~70岁，平均(51.1 ±13.7) 岁。本研究经本院伦理委员会批准，所有受试者均签署超 声造影及肝脏占位性病变穿刺活检知情同意书。纳人标 准：纳人研究患者均经病理检查确诊为肝硬化合并小肝癌 患者。排除标准：①短期内并发急慢性感染、患有严重 心肺基础性疾病的患者；②排除伴有循环衰竭患者，排 除具有弥漫型肝癌或已经远处转移患者；③既往无高血 压史，无过敏史或具有过敏体质；④排除肝功能Child- pugh C级不宜肝穿刺活检患者。所有病灶均采用美国GE 公司S8进行CEUS检查，病灶最大约37 mm x 34 mm，最 小约14 mm x 13 mm，超声造影显示典型病灶数为199个。 106例甲胎蛋白AFP升高的患者中有46例>400 ng/mL。 因HCC不同阶段病理类型不断变化，所有超声造影患者均 在检查后5 d内进行穿刺活检。

1.2检验方法 1.2.1研究方法

267个病灶均为肝硬化背景下肝癌，超声诊断仪采用的 是美国GE公司的S8,先常规二维超声扫描，详细记录病灶 特征后初步诊断，记录的病灶特征具有客观性，包括：病变 的部位、形态、大小、邻近结构，内部回声特征性表现、病 变的动态表现及重要的阴性表现等。造影剂使用含氟碳气体 SonoVue。方法为使用前注人生理盐水5 mL。振荡混匀后抽 出1.5 mL，经上肢肘静脉团注法（即5 s内将造影剂全部推 进，再尾随注射5 mL生理盐水冲管）注人体内。使用低机 械指数超声造影检查，在增强的不同阶段能连续实时动态检 测。推注同时启动CnTI技术及内置计时器，实时观察病灶 造影剂灌注情况，详细完整记录病灶各时相（注射造影剂后 第8~30 s为动脉期，31~120 s为门脉期，121~360 s为延迟期） 的动态图像。嘱患者屏住气并注意固定超声探头观察动脉 相及门脉相，实质期快速扫描全肝是否有其他异常廓清病 灶。对于造影观察显像不充分的区域相隔6~10 min行第二 次造影。运用自动追踪增强定量分析软件获取病灶和病灶 旁肝组织的造影剂到达时间（Arrive Time，AT)、达峰时间 (Time to Peak，TTP)、峰值强度（Peak Intensity，PI )，并 计算得到病灶的增强时间、流出时间、增强斜率以及清除 斜率。造影后研究HCC的超声造影表现与病理分级之间的 关系，尝试利用造影方法判断HCC的病理分级，以期为临 床选择准确的治疗方案，判断预后提供更多的信息。

1.2.2统计学分析

实验所得数据以均数±标准差（-±幻表示，应用 SPSS 11.5统计软件包自动统计，计量资料二组采用f检验， 3组或3组以上采用多元方差分析，计数资料采用Fisher 精确概率法检验和logistic回归分析。以尸<0.05为差异有 统计学意义。

2结果

2.1常规超声造影和超声造影的诊断结果

超声造影对于肝硬化背景下小肝癌的灵敏度为91.01% (243/267)，超声造影可提高诊断率。常规超声及超声造影 诊断结果对照，见表1。

表1常规超声及超声造影诊断结果对照（％)

诊断方法	准确性	灵敏性	特异性	阳性预测值	阴性预测值
常规超声	56.45	54.87	60.03	73.23	35.98
超声造影	92.43	91.01	92.67	87.05	95.98
P	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05

2.2不同分化程度的造影参数结果

按照病理分级将病灶分为高分化和中低分化两组（图 1~2)，对两组的造影参数进行统计学分析，其中中低分化 程度者较多（214个病灶），高分化程度较少（53个病灶)。 高分化癌组开始增强时间及开始消退时间明显长于中-低 分化癌组，且差异具有统计学意义（P<0.05)。高分化组与 中低分化组的造影参数结果对照，见表2。

图1动脉早期的整体高增强

图2门脉晚期至实质期的持续低增强

对两组的到达时间、达峰时间、峰值强度进行统计学 比较，得到两组间的到达时间（/=2.10,尸=0.52)和峰值强 度（问.16, P=0.26)无显著统计学差异。

两组间的TTP()、开始消退时间（f=3.40, 尸=0.004)、增强时间（^=8.02，/⁵=0.000)、增强斜率（？=2.48, 尸=0.02)、清除斜率（f=2.286，P=0.034)，差异有显著统计 学意义。

表2高分化组与中低分化组的造影参数结果
病理诊断	病灶数 ⑹	到达时间 (s)	达峰时间 (s)	峰值强度 (dB)	开始消退时间 (s)	增强时间 (s)	增强斜率 (%)	清除斜率 (%)
中低分化癌	214	14.07 ±5.21	19.21 ±6.78	26.93 ±3.79	60.56 ±38.21	11.43 ±2.09	2.70± 1.14	1.87±0.41
高分化癌	53	14.93 ±3.67	26.67 ±8.43	29.09 ±3.69	249.72±138.57	46.34±11.48	1.73 ±0.54	1.27±0.81
t		2.10	2.86	1.16	3.40	8.02	2.48	2.286
P		0.52	0.01	0.26	0.004	0.000	0.02	0.034

229例患者267个肝硬化背景下小肝癌病灶造影结果 穿刺活检后病理确诊267个肝硬化背景下小肝癌病灶，超 声检查仅发现251例，漏诊16例，均为病灶位于肝被膜下 及后方深方回声衰减而漏诊。

3讨论

超声造影技术的广泛应用，HCC的检出率明显提高， Bematik等^[2]研究结果显示，超声造影对肝肿瘤的检出率 由常规超声的59%提高到97%，其中以<2 cm和近隔顶的 肿瘤的检出率较为明显。陈琼等^[3]回顾性分析超声造影在 肝硬化背景下HCC的诊断确诊率明显高于常规超声，超 声造影诊断的准确性为97.7%，而常规超声为62.1%。有 研究指出，超声造影技术对微小肿瘤的诊断水平和检出 率均显著高于超声和CT检查^[4]。常规超声检查是高危人 群监测筛查的主要手段，肝硬化背景下小肝癌的早期诊 断极其重要^[5]。早期患者可以选择根治性疗法，5年生存 率为83%~89%。对于中晚期已经失去根治的良好机会， 只能靠介人和药物延缓肝癌病程进展，5年生存率仅为 15%~22%^[6]。所以，早期诊断对于HCC有效治疗和长期生 存至关重要。常规二维超声对于大肝癌的诊断较明确，而 小肝癌典型图像表现为圆形或椭圆形的低回声结节，形态 尚规则，边界尚清晰，结节后方超声因肿瘤细胞排列密集 回声可有增强，可有晕征或侧后方声影，这与肝硬化结节 及一些良性肿瘤性病变难以鉴别；另外肝硬化基础下的小 肝癌约有24%的病灶呈现肿瘤内强回声结节，难以鉴别诊 断，易发生误诊或漏诊^[7]。常规超声在肝硬化背景下并发 实性占位病变时，因肝背景结构、回声不同及部分肝细胞 性肝癌、肝血管瘤图像不典型，常鉴别困难，临床多行增 强CT或MRI及穿刺活检等予以鉴别^[8]。

本研究结果显示，超声造影可显著提升对于恶性或 疑似恶性的肝内占位性病变的诊断准确率。这是由于 SonoVue微泡是真正的血池示踪剂，不会弥散到细胞间隙， 可以实时观察病灶内血管灌注和廓清的过程，明显提高了 超声检查对肝脏微小病灶的检出率和定性诊断准确率。超 声造影产生的二次谐波图像，对于肝实质和病灶的回声声 学分辨率明显高于单纯二维超声扫描，有利于鉴别诊断肝 硬化结节与癌变结节，可提高恶性病灶的检出率及准确 率^[9-1。^]。小肝癌的诊断差异有统计学意义（尸<〇.〇5)，可作 为辅助诊断小肝癌的影像学方法，其效果与增强CT效果

相似。而且通过多元方差分析证实，可以应用始增时间、 峰值时问、始消时间三者结合对小肝癌进行大概病理分级。

本研究中，高分化与中低分化程度的比例与文献报道 基本一致。高分化癌组开始增强时间及开始消退时间明显 长于中-低分化癌组，高分化组以“快进慢出”为主，中 低分化组以“快进快出”为主，差异有统计学意义（尸<〇.〇5 )， 与国内外文献报道一致^[11-12]。肝癌分化程度不同，其病理 形态组织结构及微循环方面就不同，所以其CEUS增强时 相亦不同。高分化癌组动脉期快速增强，实质期缓慢退出， 表现为边界较不清晰的较低增强病灶，呈“快进慢出”模 式。这是因为高分化肝癌多为肝动脉与门静脉双重供血有 关™。中-低分化癌组小肝癌动脉期多快速增强，即“快 进”，门脉期至实质期迅速廓清，回声强度低于正常肝实质， 即为“快出”，表现为边界清晰的低增强病灶，呈“快进快 出”模式。还有部分小肝癌仅有少量动脉或门静脉血供， 超声造影仅表现为缓慢、短暂、轻微的动脉期及门脉期增强。 超声造影被誉为临床超声诊断的“第三次革命”。对于各种 影像学不能确诊的小肝癌，肝穿仍是确诊的金标准。

综上所述，超声造影用于肝硬化患者肝内合并小肝癌 的早期诊断有重要意义，造影可提高超声的诊断率^[14]，可 作为辅助诊断小肝癌的影像学方法，其灵敏度与准确度均较 高，且安全简便，无明显副作用，过敏率极低，值得临床 上进一步推广应用。超声造影可以大体了解肝癌的分化程 度，这对于临床选择治疗方案，判断预后亦有重要的指导作 用。尽管肝脏造影信号灌注时相及时间长短受肝硬化中肝内 光点增粗等多种因素的影响，但根据肝脏及肝内病灶时相 的增强方式及时间-强度分析，在对肝脏局灶性病变的诊断 和鉴别方面较常规超声显著提高^[15]。但是以上研究仅定性 诊断方面，定量指标尚无统一标准，诊断主要依据病灶在 造影各期的表现，通过观察增强方式虽可基本判断病灶性 质，但主要是依靠操作医生主观判断，缺乏客观性。有研究 指出，由于部分病灶增强时间极短，病灶时相变化较快；因 此，常需多人对此进行观察，以提高诊断准确性^[16-18]。目前 肝癌的超声造影对于有意义的诊断参数尚未形成统一的量化 指标，造影参数与肝癌分化程度的相关性尚需进一步研究。                                                                                                    成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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