肝纤维化无创性诊断的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要】成都华西华科研究所研究肝纤维化是慢性肝病的重要病理阶段，也是进一步向肝硬化发展的主要中间环节，目前的研究认为肝 纤维化是可逆的，而肝硬化是不可逆的。w此肝纤维化的早期诊断和及时干预对于疾病的进展及预后的改善极为重 要。近年来肝纤维化的诊断手段与技术方面得到了很大的发展，尤其是无创性诊断方法。现对肝纤维化无创性诊断 的研究进展作一综述^

肝纤维化是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝 脏中胶原蛋白等细胞外基质的增生和降解失去平衡， 进而导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程， 严重者可进一步使肝小叶结构改建伴假小叶及结节形 成，发展为肝硬化'因此，肝纤维化是慢性肝病向 肝硬化发展的重要中间环节，而目前的研究认为肝纤 维化的病理改变是可逆的，进展到肝硬化阶段则不可 逆转，因此对于肝纤维化早期诊断和及时干预对于疾 病的进展及预后的改善具有重要意义^[2]。

1肝活检组织病理学检查在肝脏疾病诊断中的应用

目前肝活检组织病理学检查仍是诊断肝脏疾病的 “金标准”，是明确诊断、衡量肝脏炎症活动度和纤维 化程度、判断其他伴随疾病进程及指导治疗、评估疗 效的重要依据。然而，肝活检存在一定的局限性&叱 首先，肝活检是一项有创性检查，费用高，不易被患 者接受，操作存在一定并发症，如出现局部疼痛，严 重并发症有出血、败血症和胆汁性腹膜炎等，肝活检 穿刺也有并发死亡的可能，据报道约有0.1%〜0.01% 的死亡率m。其次，肝活检穿刺标本很小，只占肝脏质 M的1/50 000,存在一定的取样误差，取材部位病变 不一定能代表整个肝脏病变，会影响结果的准确性， 即使活检取材合格，由于检查者的主观因素，病理诊 断仍常不一致。同时，由于不宜频繁多次活检，结果重复性差。此外，肝穿刺活检有一定的禁忌证，对有 出血倾向如出凝血时间延长、凝血酶原活动度降低、 血小板减少等，明显梗阻性黄疸、肝内外胆管扩张者， 肝脏淤血，肝内及肝脏周围有化脓性感染，肝包虫病， 肝脏血管瘤，肝囊肿及患者不能合作等，都不宜应用。

2无创性诊断手段对肝纤维化的临床意义

肝穿刺活检除具有上述局限性外，其在肝纤维化 的诊断中也存在不足之处。肝纤维化是一个损伤与修 复的动态发展过程，而肝活检提供的信息是静态的， 既不能反映细胞外基质生成和降解的动态平衡，也 不能反映肝纤维化发展的程度，同时，作为有创性操 作，不便于重复操作而用于肝纤维化的动态观察。因 而肝纤维化的无创性诊断技术将成为未来研究的主要 方向，也是临床的迫切需要，这对评价肝纤维化程度、 预测疾病的进展、疗效的评估及进一步治疗的指导具 有重要的临床意义。

3目前肝纤维化无创性诊断的方法 3.1肝纤维化的血清学指标

3.1.1肝纤维化直接指标肝纤维化的直接指标主 要包括透明质酸（HA)、层黏连蛋白（LN)、IV型胶原 (civ)、m型前胶原氨基末端肽（p in p)、胶原蛋白 酶及其酶抑制剂和某些生长因子，如结缔组织生长 因子、转化生长因子P和血小板衍化生长因子等。 HA是目前所有肝纤维化血清标志物中最具临床实用 价值的指标，血清中HA在肝纤维化早期即可见显著 增加，可反映肝纤维化的程度、活动性，对判断预后 也有一定的临床意义。血清LN在肝纤维化时可明显 升高，并与肝纤维化程度呈正相关^M。研究显示HA、 LN、C IV及P HI P在一定程度上可反映肝脏纤维化的进展，对肝纤维化的诊断有一定价值，尤其是肝纤维 化程度为S2期时，意义最为明显。此4项指标联合诊 断肝纤维化其灵敏度为99.0%，但特异度只有32.1%， 诊断准确率为75.8%,故诊断意义有限，不可能完全 取代肝活检

3.1.2肝纤维化的间接指标主要包括与肝功能 相关的指标及一些常规实验室检查，如白蛋白、 白/球比例、丙氨酸氨基转移酶/门冬氨酸氨基转移 酶（ALT/AST)比值、丫-谷氨酰转肽酶（GGT)、结合 珠蛋白、载脂蛋白Al、a₂巨球蛋白等指标，单独用于 肝纤维化的诊断意义不明显，但联合其他指标可提高 肝纤维化诊断的敏感性。肝纤维化程度严重，并发脾 大或脾功能亢进时，血小板计数、白细胞计数及红细 胞计数常可减少。除组织因子和由内皮细胞合成的血 管性血友病因子外，其余凝血因子几乎都在肝脏中合 成，故肝脏疾病患者凝血酶原时间（PT)可延长，PT 延长是肝硬化失代偿期的特征。抗凝血酶HI (AT- I ) 也主要在肝脏中合成，严重肝病时AT- n活性降低。 肝纤维化晚期，常可出现高胆红素血症、低蛋内血 症、PT延长等^[9]。

3.1.3其他指标及肝纤维化血清学综合诊断模型 PGA指数，涉及的参数有PT、GGT及载脂蛋白A1， 其随纤维化程度的发展而增高，且与肝组织损伤和肝 纤维化活动呈正相关，主要在酒精性肝病肝纤维化程 度的诊断方面有很高的应用价值。

AST与血小板计数比值指数（APRI)对明确慢 性丙型肝炎患者有无肝纤维化具有重要意义当 APRI临界值为0.5时，其诊断慢性丙型肝炎患者有 无肝纤维化的特异度和灵敏度分别为50%和81%; APRI临界值为1时，诊断显著纤维化的特异度和灵 敏度分别是71%和76%。

FibroTest (FT)包含肝结合珠蛋白、GGT、总胆红 素、载脂蛋白A1和<x₂巨球蛋白共6项指标，现已被 广泛应用于慢性丙型肝炎、慢性乙型肝炎、酒精性肝 病和非酒精性脂肪性肝病等多种肝病的纤维化检测。 Myers等研究认为，FT对慢性乙型肝炎显著肝纤 维化有预测作用，准确率可达92%，且准确率不受乙 型肝炎病毒DNA水平、是否合并丁型肝炎病毒及种 族的影响。

四因素纤维化指数模型（FIB-4),包括ALT、 AST、血小板计数和年龄4项指标，计算公式为 FIB-4=年龄xAST/血小板计数xALT^1/2。一项针对 慢性丙型肝炎患者的研究显示，FIB-4指数对于严 重肝纤维化患者诊断的受试者工作特征曲线下面积 (AUROC)为0.85,又子肝硬化诊断的AUROC为0.91[¹²];

国内针对慢性乙型肝炎患者肝纤维化诊断的研究显 示,FIB-4指数对于显著肝纤维化（2S2级）的AUROC 为0.813,以1.56分值为界值，诊断显著肝纤维化的 灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV)和阴性预测值 (NPV)分别达到 86.21%、71.43%、86.2% 和 71.4%;肝 硬化（S4级）的AUROC为0.802,以2.2分值为界值， 诊断肝硬化的灵敏度、特异度、PPV和NPV分别达到 87.5%、67.14%、37.8% 和 95.9%[¹³]。由此可见，FIB-4 指数是一种简单易行、精确的非侵人性诊断方法，在 一定程度上可替代肝活检。

Fibrolndex涉及参数包括血小板计数、年龄、 HT及GGT。有研究显示，Fibrolndex判别2S3级的 AUROC为0.889,以积分3.0为界值，诊断的灵敏度 为90.2%，特异度为76.1%，准确性为82.0%，且其积 分与肝纤维化分期呈良好的正向线性相关^[14]。

其他常见模型有肝纤维化增强组分(ELF)，包括 基质金属蛋白酶抑制剂-1 (TIMP-1)、HA和P I P 3个参数，主要用于慢性丙型肝炎、酒精性肝病等; FibroSpect，包含HA、TIMP-1及a₂巨球蛋甶3个参数， 适用于诊断轻度和晚期肝纤维化，对于排除晚期肝 纤维化意义重大；Hepascore，包含年龄、性别、胆红 素、GGT、HA和a₂巨球蛋白共6个指标；肝硬化判别 式值（CDS)评分，结合了血小板、ALT/AST比值和凝 血酶原时间的国际标准化比值（INR)3个参数；CES 指数，包括蜘蛛痣、肝大和脾大，其单独用于预测肝 硬化的灵敏度为75%,特异度为75%。

3.2影像学检查

3.2.1肝脏B型超声检查国外的一些研究显示， B型超声诊断准确率为80%左右，主要是根据肝脏 的大小、形态及回声改变来评价肝脏变化，其中肝包 膜厚度、肝右叶最大斜径、门静脉主干和左右支内 径、胆囊壁厚度、脾长厚径、肝实质光点形态、脾静 脉直径、门静脉每分钟血流量参数等指标，对于反映 门静脉高压及晚期肝纤维化其灵敏度和特异性较高， 有一定的参考价值，但对于轻、中度肝纤维化的诊断 意义不大^[|5]。

3.2.2 CT和MRI有研究显示，MRI在K分轻度与 中、重度肝纤维化的特异度为85%,灵敏度为86%^[16]。 CT和MRI诊断肝脏弥漫性实质性病变的价值远不如 肝内局灶性占位性病变，故不推荐作为常规检查，而 用于B型超声的补充。

3.3瞬时弹性扫描仪（FS)

FS由法国Echosens公司等研制而成，是近年来 快速发展的一项无创、新颖、简单、客观的测量肝纤 维化程度及进行肝硬化分级的方法，其以超声波技术为基础，利用瞬时弹性成像（transient elasography)技 术测量肝脏硬度值(LSM)来评价肝纤维化的程度，肝 组织越硬，FS测定值越高mw。FS对肝纤维化的诊 断和治疗是一次“革命”，其诊断价值明显优于其他指 标。ALT对肝纤维化FS测定值有一定的影响。Coco 等^[2°]研究指出，ALT是肝脏纤维化FS测定值独立的 影响因素，处于肝纤维化相同分期的患者，ALT升高 患者的LSM较ALT正常患者高。总胆红素的高低对 肝纤维化FS测定值也有重要的影响％²²1。大量研究 指出，FS测量肝脏硬度值的效果较肝穿刺活检好，部 分患者可应用FS对肝纤维化程度进行定量检测，尤 其是在病毒性肝病和非酒精性肝病患者中，其诊断价 值更高，可使部分患者避免接受不必要的肝活检^[23_^26]。 FS操作简便、易于掌握，同时，无论是操作者之内或 操作者之间都具有很好的可重复性可客观定量评 价肝纤维化，同时无创、快速、价格适中，患者易于接 受。FS也有其自身局限性，部分限制了其在临床应用 的普遍性。有研究指出体质量指数(BMI)、肋间隙宽 度、年龄等可影响测定成功率，认为FS诊断肝纤维化 的准确性与年龄和BMI呈负相关通过改善超 声探头，有望提高肝纤维化FS测定的成功率。

4无创性诊断方法的联合应用

鉴于目前单一血清学检查指标难于准确反映肝 纤维化程度与病情变化之间的关系，为提高诊断的准 确性和灵敏度，联合2种或2种以上的指标进行诊断 和综合评估逐渐成为未来发展的主要方向。研究表明 FS单独应用区分早期和晚期肝纤维化的能力有限， 但当其与FT联合应用时，Metavir评分F2〜F4级的 AUROC分别增加到0.88、0.95和0.95P¹]，诊断的准确 率明显提高。FS联合血清学指标可以增加诊断肝纤 维化的准确性。有报道显示FS和APRI指标联合检测， 可以使39%〜83%的肝病患者避免肝活检国内 纪冬等™的研究也指出，FS联合APRI或FIB-4在 诊断中度肝纤维化的AUROC为0.836,而单独用FS 诊断的AUROC为0.791，联合诊断的意义明显优于 单独诊断。李继昌等[³⁴]研究显示，超声检查门静脉主 干、门静脉最大流速、脾静脉内径及脾长径检查指标 联合血清肝纤维化相关指标检测与肝纤维化病理分级 有一定的相关性，是临床诊断肝纤维化的较好的非创 伤性组合，有一定的临床实用价值。由此可知，联合 FS、FT、血小板计数、AST、ALT及B型超声等，不仅 可以提高肝纤维化诊断的准确性和灵敏度，同时也可 使许多患者免除肝活检。

5总结与展望

无创性诊断在肝纤维化的动态评价方面具有明显 优势，同时具有简便、易行，尤其是无创性、可重复性 等特点，成为肝纤维化诊断未来研究的主要方向，特 别是FS，对肝纤维化的无创性诊断很有价值。如将 2种或2种以上的无创性诊断方法联合应用，更有助 于提高肝纤维化的诊断率，可使近半数患者避免或减 少肝穿刺次数^[35]。然而，由于无创性诊断无法对不同 程度的肝纤维化明确分期，在评价非显著性或非进展 性肝纤维化的时候存在明显不足，临床诊断价值仍存 在争议。因此，肝纤维化的无创性诊断有待于进一步 的探索和发展，尤其是如何优化联合目前的各种诊断 方法，扬长避短，同时发展新的无创诊断方法，建立 无创诊断模型，不断提高诊断的灵敏度及特异度。

   成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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