肝纤维化无创性综合指标诊断模型的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究肝纤维化是反复长期肝损伤过程中细胞外基质 过量沉积及异常分布的结果，最终可导致肝硬化的 发生，如得到及时治疗,肝纤维化及部份早期肝硬化 可得到逆转。因此，及时准确地评估肝纤维化程度， 对慢性肝病的治疗及预后有重要意义。在肝纤维化 的发生与发展过程中，机体中许多血清学指标的变 化可用于肝纤维化的诊断，但目前仍未发现用于肝 纤维化诊断的理想血清学单项指标。近年来，联合 应用多项指标诊断与评价肝纤维化，建立肝纤维化 无创性综合指标诊断模型成为当前肝纤维化诊断的 研究热点。为更好地理解和应用这些诊断模型，本 文对目前报道的主要诊断模型的建模基础、计算方 法等做一系统介绍。

无创性综合指标诊断模型是通过测定多种临床 相关指标，然后计算肝纤维化分数的一种诊断肝纤 维化的方法。在迄今建立的各种综合指标诊断模型 中，根据其应用的临床指标可分为包含与不包含血 清肝纤维化指标的两类模型，分别介绍如下：

1包含血清肝纤维化指标的无创性综合指标诊断 模型

目前应用较多的血清肝纤维化指标包括血清透 明质酸、层连素、瓜型前胶原肤、IV型胶原等，这些指 标可反映肝脏胶原的产生或降解情况，可单独作为 肝纤维化的血清学诊断指标。包含这些指标的诊断 模型不易受合并的肝外疾病的影响，因而特异性相 对较好。

1.1 PGA、PGAA指数模型 1991年由法国学者 Poynard等建立，建模基础为624例慢性酒精性肝 病（ALD)，常用于评估或诊断酒精性肝纤维化。模 型包括凝血酶原时间（PT)、₇ -谷氨酰转肽酶 (GGT)、载脂蛋白Al(A_P〇Al)等3项指标。计算公 式:PGA= PT计分+ GGT计分+A_PoAl计分，分值 在0 ~12间。PGA在2,肝硬化的机率0% ,肝功能正

常或轻微改变的机率为83% ;PGA多9,肝硬化的机 率为86% ;PGA多3,肝纤维化诊断准确率为90%。 当PGA指数与透明质酸（HA)、层连素（LN)、HI型 前胶原肽（PDIP)等结合应用，诊断肝纤维化的准确 性显著提高。此后的基础上增 加a₂ -巨球蛋白（a₂ -MG)即为PGAA指数，PGAA 模型较PGA模型在肝纤维化诊断方面的特异性及 敏感性进一步提高。

1.2 Fibrolndex模型2004年由北京学者张文胜 等建立^[3]，建模基础是270例CHB。包括Age、PLT、 ₇ - GT和透明质酸（HA)等4项指标，公式为：Fibro- Index = 10 x e^D/( 1 + e^D )，其中 D = - 6. 29 + 1. 678 xln(Age) - 1.786 xln(PLT) +1. 177 xln(GGT) + 1.019 xln(HA)，分值在0 ~10间。判别不同肝纤 维化分期（>S2、穿S3、s4)的AUC均在0.88左右， 根据3个界值2. 2、3. 0、5. 4分别设定不同程度肝纤 维化的排除标准，可使81%的无肝纤维化患者通过 模型筛选出来而避免肝组织检查，并使75%以上的 无重度肝纤维化或早期肝硬化患者得到鉴别，且后 两个界值的阴性预测值高达90%以上。而如果以 >3. 0确定重度肝纤维化诊断，敏感性可达90. 2% , 准确性为82%。

1. 3 FibroSpectfl 模型 2004 年由美国 Patel 等^[4] 建立，建模基础是696例CHC。包括HA，TIMP-1、 _a2-MG等3项指标，计算公式未公布。此模型诊 断中度、重度肝纤维化（Metavir病理分期F2 -F4) 的 AUC 为 0. 831,FibroSpect II >〇. 36 时，其敏感性 和特异性，在建模组为0.826和0.662,在验证组为

0.      769 和 0.⁷32。Zaman 等人^[5]应用 FibroSpect II 模 型对108名CHC患者进行研究，发现AUC为 0• 826,敏感性为71. 8%，特异性为73. 9% , PPV60. 9% ,NPV 82. 3% ₀

1.      4 欧洲肝纤维化组（European Liver Fibrosis Gn>_up，ELFG)模型 2004年由欧洲肝纤维化组通 过多中心合作建立^w，建模基础是包括CHC (496 例）、CHB ( 61 例）、NASH ( 61 例）、ALD ( 64 例）、 PBC/PSC(53例）、自身免疫性肝病（45例）等共 1021例慢性肝病患者。模型由组织金属蛋白酶抑 制剂-1(TIMP - 1)、PIHP、HA 与 Age 等 4 项指标

构成，分为Scheuer公式与Ishak公式两个公式， Scheuer 公式：D= -0_14Ln(Age) +0. 616Ln(HA) + 0. 586，Ln(PlIINP) +0.472Ln(TIMP-l) - 6.38; Ishak 公式：D= -0.08-Ln(Age) +0.608Ln(HA) + 0.601Ln(PIIINP) +0.511Ln(TIMP-l) -6.26。 对CHC、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)及ALD的 AUC 分别为 0_ 77、0. 87 及 0_ 94。对 CHC 的 PPV 及 NPV分别为89. 5%及83. 3% ;对NASH的PPV及 NPV分别为87%和96% ;对ALD的PPV及NPV分 别为100%和85.7%。ELFG模型的特点是建模基 础包括的疾病范围较全面，因而其可应用范围较广。 1. 5 SHASTA index 2005 年由美国学者 Kelleher 等^[7]建立，建模基础是137例HIV/HCV联合感染 患者。包括HA,白蛋白（Alb), AST等3项指标，公 式为：-3.84 + 1.70 (1 if HA 41. - 85 ng/ml，0 oth­erwise) +3. 28 (1 if HA >85 ng/ml, 0 otherwise) + 1. 58 (1 Alb < 3. 5 g/dl, 0 otherwise) + 1. 78 (1 if AST <60 IU/1, 0 otherwise)。诊断患者显著肝纤维 化（I_sh_ak>F3)的AUC为 0.8⁷8,临界值为0•2或 0• 3时，其敏感性和特异性分别为0• 88和0• 72。

1.6 上海肝纤维化组（SLFG)模型 2005年由上 海肝纤维组建立^[8]，建模基础是372例HBeAg( + ) 的 CHB。包括 a₂ -MG、Age、GGT、HA 等 4 项指标， 公式：SLFG = _ 13. 995 + 3_ 220L〇g ( ct₂ - MG) + 3. 096Log ( Age ) + 2. 254Log ( GGT ) + 2. 437 Log (HA)分值在0~ 10间。在建模组和验证组AUC分 别为0.84和0.77, SLFG <3.0时其排除肝纤维化 (Ishak F2 -F4)的 NPV 为 86. 1%，SLFG >8. 7 时其 PPV为91. 1% ,用此模型可避免39. 5%的患者进行 肝活检。

1.7    Fibrometer模型 2005年由法国学者Cales等 建立^W，建模基础是337例CHC、146例CHB、95例 ALD患者。包含两个计算公式：一个是由7项指标 组成的评估慢性病毒性肝病患者肝纤维化的公式 [-0. 007PLT - 0. 049 凝血酶原指数（PI ) + 0. 012AST ( UI/L ) + 0. 005a2 - MG ( mg/dl) + 0• 2lHA(mg^) -0.270 尿素（mmol/L) +0.027Age (y) +3.718]，建模组和验证组的AUC为0.883, 0. 892，对CSF ( MetavirF2 - 4)的诊断准确性为 82. 1% ,PPV 为 86. 3% ,NPV 为 77. 6% ;另一个是由 4项指标组成的评估ALD患者肝纤维化的公式： [-0. 169 PI (% ) + 0. 015a2 - MG ( mg/dl) + 0. 032HA(mgA) -0. 140 年龄（年）+ 16.541],其 AUC 为 0.962,对 CSF(MetavirF2 -4)的诊断准确性 为 92_ 0%。

1.      8 Hepascore模型 2005年由澳大利亚学者Ad­ams 等建立 ^[1°^] ，建模基础为 117 例 CHC 患者。包括 TBil、₇ -GT、a₂ -MG、HA、sex 及 Age 等 6 项指标， &S:Hepascore=y/(l+y)，y = exp[4.185818 - (0.0249 xage)+(0.7464 xsex)+(1.0039 x〇i2- MG) +0.0302 x HA] + (0.0691 xTBil) - (0.0012 xGGT)]，sex男=1，女=0,分值在0~1之间。其 诊断CSF(METAVIR F2 -4)、早期肝硬化（\1£丁八- VIR F3 -F4)及肝硬化（METAVIR F4)的 AUC 在建 模组与验证组分别为0.85, 0.96,0.94与0.82, 0. 90,0. 89。Hepascore&0. 5,诊断 CSF 的特异性为 92%敏感性为67% , Hepascore < 0• 5提示无或轻微 纤维化（METAVIR F0 - FI ) , Hepascore > 0. 84 提示 84%为肝硬化。

2不包含血清肝纤维化指标的无创性综合指标诊 断模型

肝纤维化或肝硬化除反映肝脏胶原的产生或降 解情况的血清学指标会发生相应的变化外，机体的 很多临床指标也会发生相应的变化，如血小板减少、 PT延长、清蛋白合成减少、球蛋白增加等。这些指 标不可能单独做为肝纤维化的血清学诊断指标。由 这些指标的构成诊断模型易受合并的肝外疾病的影 响，但其诊断价值不一定低于由与纤维化直接相关 指标构成的诊断模型，因为从某种程度上说，这些模 型包含了反映临床病程、血细胞生成、肝功能变化、 细胞外基质代谢等参数，可能更能反映肝纤维化发 展过程的复杂信息。

2.      1 FibroTest - ActiTest 模型（FT - AT) 2001 年 由法国MULTIVIRC研究小组建立^[11]。建模基础是 339 例 CHC,包含 〇(₂ - MG、肝珠蛋白（HPT)、apoAl、 总胆红素（TBil)、₇ - GGT和ALT等指标。计算出分 值在〇~1之间的FT及AT两个值，其中FT数值反 映肝纤维化程度（METAVIR FI ~ F4) , FT > 0. 25为 F1、FT>0.50*F2、FT0.50~0.75*F3、FT>0.75 为F4;AT数值反映肝组织炎症程度（METAVIR A1 ~ A3)，AT>0.25*Al、AT>0.50SA2、A3_oR0C® 线下面积（Area Under Curve，AUC )达到 0. 87 , FT 矣 0.1 时，阴性预测值（NPV)为 100%,FT =0.6 ~ 1.0, 阳性预测值（PPV)大于90%。目前FT-AT模型的 具体计算方法尚未公开，但在WWW. biopredictive. com 网站上提供计算服务，因而该模型迅速得以进一步验 证及推广应用，许多学者将其应用于其它病因所致的 肝纤维化研究，均取得了良好的诊断效果。循证医学 证据证明此模型可应用于慢乙肝（CHB), ALD及非 酒精性脂肪性肝病（NAFLD)等所致的肝纤维化诊断，且其在诊断中等程度肝纤维化的价值与诊断显著 肝纤维化的价值相似^[12]。FT-AT模型是目前应用 较多的模型之一。

2. 2 Foms指数模型（Forns Index) 2002年由西班 牙1\>〇«等^[13]建立，建模基础为476例CHC。包括 Age、GGT、PLT和胆固醇（CH0)等4项指标，计算公 SS_:F_〇ms=7.811-3.131xLn(PLT)+0.781xLn (GGT) +3.467 x Ln( Age) -0. 014 x (CH0)，分值 在0 ~ 10之间。对建模组和验证组AUC分别为 0. 86 和 0. 81。Forns < 4. 2 排除 Scheuer F2 - 4 的 NPV 为 96% , Foms > 6. 9 的 PPV 为 79%。Forns In- dex模型对轻微或显著的肝纤维化有良好的预测能 力，不足之处是对处于S2 -S4期的纤维化无法鉴 别。

2.3    AST/PLT 模型（AST to Platelet Ratio Index, APRI) 2003年由美国Wai等^[14]建立，建模基础 579例的CHC。包括AST与PLT两项指标，计算公 式为人？111 =人31'/?1^(10⁹/1〇><100。诊断显著肝 纤维化（Ishak英F3)及肝硬化的（Ishak = F6)AUC均 大于0. 80。APRI < 0. 5者85%无显著纤维化 (CSF), >1.5 者 88% 有 CSF;APRI<1.0 者 98% 无 肝硬化，>2者97%有肝硬化。APRI模型包含指标 少、计算简单，易于应用。

2.4    纤维化可能性指数（fibrosis probability index， FPI)模型2004年由澳大利亚学者Sud等建立，建 模基础是302例CHC。模型从患者35项临床指标筛 选出包括厶_8(；，81\(^、胰岛素抵抗（111)、饮酒史等5 项指标，公式为：FPI = y/( 1 + y ),其中7=61卩[- 10. 929 + (1. 827 x LnAST) + (0. 081 x Age) + (0. 768 x 饮酒史 0 ~2) + (0.385 x IR) - (0.447 x Ch)] ;IR = (胰岛素（mu/ml) x血糖(mmol/L)/22. 5。预测发生显 著肝纤维化的AUC为0• 84。FPI矣0. 2诊断无CSF的 敏感性为96%，NPV为93% ;FPI5=0. 8为诊断有CSF 的其敏感性为94% ,PPV为87%。

2. 5 Goteborg University Cirrhosis Index (GUCI) 2005年由瑞典Islam等^[16:建立，建模基础是179例 CHC。包含AST、PT、INR、PLT等4项指标，公式为： GUCI =校正的 AST x PT - INR x 100/PLT( x 10⁹/L)。 以1.0为界值，诊断肝硬化的敏感性及特异性分别为 80% ,78%，NPV 与 PPV 分别为 97% ,31%。Westin 等^:17]应用GUCI模型对269例应用干扰素_a -2a联 合利巴韦林抗病毒治疗的CHC患者肝纤维的情况进 行评估，发现GUCI模型不仅可反映CHC患者肝纤维 的情况，并与干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗后的病 毒学应答相关，可用于发现无应答患者。

Chin J Clini Hepatol, December 2009 ^Vol. 25, No. 6

2.6    HuiS模型2005年由香港1111丨等^[18]建立，建 模基础为235例CHB患者。包括患者体重指数 (BMI)，PLT，Alb及TBil等4项指标，其中一个公式 为：PP = exp(3. 148 +0. 167 xBMI +0.088 xTBiP^M] -0. 151 x Alb^[8/1] - 0.019 x PLT^[109/Ii )/( 1 + exp (3. 148 +0. 167 x BMI +0.088 x TBil^UM] -0. 151 x Alb^[g/I] -0.019 x PLT[¹⁰⁹川））。诊断肝纤维化及肝 硬化（Ishakstage3 -6)的AUC在建模组和验证组分 别为 0. 803,0.765, <0. 15 时 PPV 为 0.92。

2.7    ASPRI模型 2007由年韩国学者建立，建 模基础是346例CHB。包括Age、脾脏径线（greatest longitudinal dimension)和 PLT 等 3 项指标，公式为： ASPRI = Age 计分 + SPRI,其中 SPRI = Spleen size (cm)/PLT( 10⁹/L) x 100 , Age ( years) ： <30=0；30 -39 = 1 ；40 - 49 = 2 ；50 - 59 = 3 ；60 - 69 = 4 ； > 70 =5。诊断显著肝纤维化的AUC为0. 893, ASPRI > 12时诊断肝硬化的PPV 96. 3%，ASPRI <5分时 诊断肝硬化的NPV 100%。

2.8    S指数模型2008年上海学者建立^[2°^]，建模 基础是386例CHB患者。包括GGT、PLT、Alb等3 项指标，公式为：S = 1000 x GGT/(PLT x Alb²))。 判断有无明显肝纤维化和有无早期肝硬化时的 AUC分别达到0• 6阶和0. 762。S < 0. 1预测 METAVIRF0 -F1 的灵敏度为 90. 4%，S>0. 5 预测 METAVIRF2 - F3 的特异度为 86. 2% ; S < 0. 3 预测 无早期肝硬化（METAVIRF3 - F4 )的灵敏度为 84.8%，S& 1.5预测存在早期肝硬化的特异度为 97.7% ₀

2.9其它模型199⁷年由美国学者Bonacini等「^21] 建立的 BonaciniS cirrhosisdiscriminant score( CDS)诊 断模型，其建模基础是慢性丙型病毒性肝炎 (CHC)。同年法国学者Poynard等应用非甲非乙型 病毒性肝炎病例建立的API模型^[22]。另外，还有 AAR 模型:^23] ( ALT/AST 比值）、Pohl's score ^24] ( AAR & 1，PLT < 150 x 10⁹/L 为阳性）及 AST/PLT 及 GGT/PLT^[25]等模型，对评估肝纤维化均有一定价 值。

3无创性综合指标诊断模型的特点及局限性

无创性肝纤维化综合指标诊断模型通过测定多 个临床相关指标诊断肝纤维化及肝硬化，充分利用 了肝纤维化及肝硬化发生发展过程中的各种临床信 息，大大提高了肝维化及肝硬化的诊断效率。同时， 无创性综合指标诊断模型具有非创伤性、计算方便、 利于动态监测、费用较低等优点，对肝纤维化的诊断 具有重要价值，在临床上得到了广泛的应用。但无

创性综合指标诊断模型也存在不足之处，如目前建 立的诊断模型对肝纤维化（2 ~3期）的鉴别能力不 佳、各模型建模基础不一致应用范围有一定局限性， 易受到合并疾病的影响等。因此，在目前阶段，无创 性综合指标诊断模型尚不能完全替代肝组织穿刺检 查，有待进一步深人研究。

无创性综合指标诊断模型今后的发展方向：① 利用同一标准对各诊断模型进行比较，筛选诊断效 率较髙的、应用疾病范围较广的诊断模型，目前已有 学者^[26]在这方面做了有益的探索；②联合或序贯应 用多个诊断模型进行肝纤维化诊断，进一步提高诊 断效率^[27];③在当前建立的模型基础上，建立高效 率的新型诊断模型。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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