MR在肝纤维化诊断的应用进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

肝纤维化是各种原因引起的慢性肝病的重要病 理特征，也是向肝硬化发展的主要环节，了解肝纤维 化的发展程度,对慢性肝病患者的病情进展及治疗 效果的评价具有重要意义。长期以来，肝纤维化的 确诊和分期一直依赖于穿刺活检，但由于其操作的 有创性、潜在危险性和高花费，临床应用受到限制， 并且经常会由于取材误差导致低估病情。

近年来，血清学指标透明质酸（HA)、IV型胶 原、层粘连蛋白（LN)与IH型前胶原肽（PDIF)等正 逐步在临床应用，但不能准确反映处于静止期的慢 性肝病的纤维化程度^U]，故临床应用前景有待进一 步观察。也有新的研究~认为，联合使用生物标记 物FT、APRI或Foms,可以提高对于纤维化程度的 预测。现在最常用的肝纤维化分期、分级标准为， F0期:无纤维化;F1期：汇管区纤维增多，中央区及 小叶内局限性纤维化;^期：汇管区周围纤维化，纤 维间隔少量形成，但小叶结构完整;F3期:纤维间隔 形成伴有小叶结构紊乱，无肝硬化;F4期:早期肝硬 化。

近年来，随着人们对于肝纤维化的重视，US、 CT、MR等影像学检査方法在肝纤维化的诊断匕广 泛使用并取得了一定经验,特别是MR,随着新的造 影剂的开发和新成像序列的使用，进展很快，本文将 就MR在肝纤维化诊断上的应用做一综述。

1 MR常规扫描

常规MR扫描经常使用的序列有T1WKT2WI、 GRE、FSE等。陈克敏等^:3]参与的上海肝纤维化课 题协作组的研究显示,肝左叶上下径和体积指数增 大，肝表面波浪状改变和肝裂增宽等肝脏形态学改 变均随着肝纤维化炎症活动度分级和纤维化裎度分 期的加重而冇显著性的统_i丨•学差异,反映了肝纤维 化逐渐向肝硬化发展的动态演进过程和肝脏损害程 度的逐步加剧。同时也发现,肝纤维化时肝右叶和 尾叶大小无明显改变，肝各叶比例亦无明显失常，肝 实质的密度和信号尚无显著改变。[to等X的研究 表明，脾脏体积指数、门脉侧支静脉的多少和尾叶与

肝右叶的体积之比是临床预测肝纤维化进展期和稳 定期的3个敏感指标。

2相位对比法磁共振血流定量测定

相位对比法磁共振血管成像（PC - MR)是利用 流动自旋相位变化效应，在同一区域内获得两组流 动自旋相位不同状态的数据,定量比较两者相位差 异并转化成图像对比的一种方法。用于血流测量的 主要为 2D - PC 法和 PC - MR - cine 法。Binkert 等^[5]用PC ~ MR - cine法对门脉血流动力学的变化 进行了一系列的研究证实，试验模型中的血流流速 与实际流速有高度一致性，MR流量=(0.94 x实际 流量）+65.⁶ ml/min。对照研究表明，PC - MR法 与多普勒超声对于门脉血流动力学的测定具有很好 的相关性，可以反映弥漫性肝脏纤维病变的进M状 态，还可以预测肝硬化门脉高压患者食管胃底静脉 曲张破裂出血的可能性。陈克敏等~的研究也表 明，肝纤维化患者门脉主干截面积和平均血流速度 无明显改变（分别为152.25 ± 24.60 mm²和11,90 ± 1.23        /s),但门脉血流（17.99 ± 2. 67 ml/s)显

著增加。

3 MR增强扫描

MR增强扫描的应用价值也是随着高性能的 MR对比剂的研制而提高起来的。MR对比剂按物 质的磁化特性可分为顺磁性和超顺磁性两类;按造 影剂的作用原理可分成阳性和阴性两类;造按影剂 的药物代谢动力学特点可分为细胞外、细胞内及血 池三类;按造影剂迎否带电荷可分为离子型和非离 刑两类。常用的有:①非特异性细胞外液间腺对比 剂：Gd - DTPA, ECS等；②网状细胞特异性对比 剂：SPI0 , AM - 125等；③肝细胞特异性对比剂： Mn - DPDP;④^有ECS和Mn - DTOP功能的双 功能对比剂：Gd - B0PTA。

上述造影剂原理不同，主要应用还是集中在对

于肝脏结节性病变良恶性的鉴别上，在评估肝脏纤 维化方面对于SP10的研究较多。众所周知，在对肝 脏行SPI0增强扫描时，由干肝脏的Kupffcr细胞对 SPI0具有吞嗟作用，肝脏会呈现均匀信号降低的负 性增强。fceft等^:7]制作的肝纤维化模型，认为轻度 肝纤维化时,Kupfer细胞的数量和吞噬功能的少量 减低，不足以造成肝脏信号的明显下降，只有当肝脏 功能损害明显时，SP[0增强后其信号下降程度才低 于正常组肝脏，才会突出相对高信号的纤维组织，所 以SPI0对区分肝纤维化或肝硬化不具有显著性差 异。这与Elizondo等⑷的结论相反_c Lucidarme 等W认为，在肝脏的对比研究中使用PDWI和T2WI 序列对SPI0增强后纤维化组织的观察会具有更高 的敏感性。在其他类的造影剂应用上，Semelka 证明，使用细胞外液间隙对比剂Gd - DTPA 注射后，由于纤维组织有更大的细胞外间隙，所以在 延迟扫描中，网状纤维组织会呈较高信号。Diego 等〜在06年更是在Semelka的基础上采用SPI0和 Gd - DTPA联合增强的方法来对肝脏的纤维化程度 进行评估：在注射SPI0 30 min■后分别采集2D SPGR, TR = 120 ~ 220 ms, BW = 260, matrx = 256 x 256,TE 分别为2.65 ms、⁴.76 ras 和6.6 ms 图像，然 后注射Gd - DTPA 180 _s后继续采集信号,TR = 140 _ms，TE=4.76m_S。研究发现，随着TE时间的延长， 对于肝纤维化程度特别是F3、F4期的评估的准确 性增加。使用TE =4. 76 ros的双对比成像可以发现 比使用TE =6.6 的单纯SPI0增强更多的小的再

生结节，其对于F3、F4期纤维化总的评估特异性、 敏感性和准确性均高于90%。以网格和结节作为 分级标准的组织学依从性也高于以CNR、CV评分 为依据的分级方法。

4 MR功能成像

1.  扩散加权成像（diffusion - weighted imaging, DWI)

与脑部弥散成像原理相同，肝脏DWI成像也是 通过检测组织内水分子的布朗运动状态来评估肝组 织的结构特点。一般采用快速平面回波成像（EPI) 序列。研究表明，b值的大小会影响DWI对肝脏病 变量化评定的准确性，不同作者选用的b值不同，结 果也存在差异，伹般认为应选较大的b值。Kim 等¹〜的研究结果认为b值4丨0 _s/n™²时，正常肝组 织的ADC值约为（1.⁵⁵ ±0.耵）x 10 —³/s mm²，比正 常脾组织高。Amano等的实验认为，由于纤维化 的肝组织内有大量的纤维结缔组织增生，限制了水 分子扩散运动，所以纤维化肝组织ADC值要比正常 要低，同吋发现正常肝脏与慢性弥漫性肝损伤（无 纤维化）的ADC值无明显益异。也有学者提出+冋 意见，如杨正汉等认为，在阻断肝脏动脉和静脉 血流后，肝脏纤维化区域和正常区域肝脏的ADC值

无统计学意义，他们认为ADC值的轻度下降与肝内 纤维组织增生影响了肝脏微循环有关。

4.2 MR 灌注成像（MR perfusion imaging)

近年来灌注成像一直是国内外学者研究的热点 之一，常用的序列包括:FLASH序列（西门子公司） 和FSPGR序列（GE公司）以及EPI序列，前二者的 特点是采用小角度激励进行快速扫描，可以满足连 续动态扫描的要求;后者的特点是采集速度极快，儿 乎冻结了人体生理运动，腹部扫描甚至不必屏气，图 像多为T2加权或重T2加权。

研究发现，正常肝组织同腹部其他器官比较，其 灌注成像的时间-信号曲线表现为灌注阶段逐渐下 降,然后逐渐恢复，且恢复程度小。Ichikawa等^U5j 的灌注结果为，肝纤维化组织下降幅度为42%,平 均恢复时间为65.4 _s,最终信号幅度下降为23% , 所以认为用常规剂量的Gd - DTPA进行上腹部灌 注临床研究发现,与腹部其他脏器相比，肝脏在灌注 相上的信号改变幅度要低的多，难以评价血流变化= 这可能是因为肝脏接受门静脉及肝动脉的双IT血 供，且以门静脉为主，在灌注阶段肝脏内只有来自肝 动脉的对比剂，而门静脉尚未充盈，因此其信号幅度 相对腹部其他器官下降不明显；而纤维化的肝组织 由于肝窦被纤维组织填塞变窄，形成毛细血管化，来 自门静脉及肝动脉血供均减少，因此呈现上述变化。

1.1    3 MR 波谱分析（magnetic resonance spectroscopy MRS)

肝脏屮许多化合物都含有31P,而且这些都参 与细胞的能量代谢和生物膜有关的鱗脂代谢，因此， 人在体肝脏的MRS中，研究相对较多的是31P谱。 肝脏31P谱有6个主要波峰，即磷酸单脂（PME)、 磷酸二脂（PDE)、无机磷（Pi)和3个磷酸核苷 (NTP)。PME为细胞膜的前驱物，TOE的信号主要 来自细胞膜崩解产物，而NTP主要反映能量代谢信 息。1^11等^[〜发现PME/Pi值升高同病人血淸ASP 水平、肝小叶内变性坏死、汇管区炎症和碎屑样坏死 的程度有关。PME/ATP和PME/PDE值可以评估 弥漫性肝病的肝功能损害程度。Stanka等^117]在初 步临床研究中发现慢性肝病与正常肝脏1HMRS之 间存在差别。Lim等^[181研究表明：轻、中度肝脏纤 维化、肝硬化PME值逐渐升高，PDE值逐渐减低， PME/PDE值逐渐升高，并确定PME/PDE石0. 2为 界定肝硬化的标准。Soon GC等¹¹⁹¹还对65名慢性 肝病患者的肝脏右叶进行了 1H - MRS波谱分析， 研究发现正常肝脏的1H - MR波峰主要有谷氨酰 胺和谷氨酸复合物（Ck)、PME,糖原葡萄糖复合物 (Glyu)和Lipkl。纤维化的肝脏在Gk峰之前的3.9 -4.1 ppm处多会出现一显著高峰，但峰值与纤维 化级别无显著相关性。研究还发现前三项代谢物与 Lipid的比位在0级和1级纤维化组有较明显差异 (P >0. 05 );在其余组,三项比值会随着级别的升高

而增大（f> <0.05)。

1.  MR 弹性成像（magnetic resonance elastogra- phy)

弹性成像是指提取组织的弹性特征并进行成像 的一种新技术，主要通过应用超声、MR、CT等不同 影像技术对组织进行激励，提取与组织弹性有关的 参数，并通过图像反映出来，所得到的图像称为弹性 图。日本学者Sanada等在2000年提出一个超声成 像系统，它能重建软组织受到强制机械振动下的振 动图谱，并以振动速率作为评价软组织切变弹性特 征的指标，对慢性肝炎患者进行定量检测发现振动 速率与肝组织纤维化形成率显著正相关，能较客观 地评估肝纤维化程度。 V

2003年法国学者Sandrin等根据声波传导速率 与组织硬度相关的原理，采用一种切变弹性探测仪， 对慢性丙型肝炎患者进行肝脏瞬时弹性图测定，结 果显示其硬度测值与肝纤维化分期有显著相关性， 诊断肝纤维化和肝硬化的ROC曲线下面积分别为

1.2    88和0.99。且测定不受操作者影响，可重复性 好，认为娃一种无创、无痛苦、快速、客观的定量检测 肝纤维化的方法。其激发装置由序列控制，于体表 产生低频率剪切波,脉冲序列采用梯度回波序列，在 17或2轴上施加运动敏感梯度，剪切波导致的介 质内的周期性移位可使接受信号产生周期性相位移 位，从测得的相位移位就能计算出每个体素的移位 值，直接显示介质内剪切波的传播。通过调整相位 偏置，获得一个完整周期内剪切波的动态传播图像。 相位图经局部频率估算法处理后计算出量化的弹性 模量图。OHvier R等_在2006年首先使用磁共振 弹性成像技术分别对丨2例健康志愿者和12例病理 证实的肝纤维化患者进行了对照研究，研究认为正 常肝脏的平均剪切硬度为2.0 KPa ±0. 3,低于纤维 化患者的 5. 6 KPa 5. 0，P < 0• 00U

总之,MR设备和技术的发展日新月异，MR技 术由于其无放射性、可重复性、直接性和敏感性，相 信其会在肝纤维化以及肝脏有关疾病的研究中发挥 更大作用。

成都华西华科研究所

研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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