超声弹性成像评价肝纤维化的价值及其展望与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

关键词肝纤维化；实时组织弹性成像；肝穿刺；慢性乙型肝炎；弹性评分

慢性肝炎引起肝细胞慢性损伤，细胞外基质合成与降解 失衡，纤维合成增多，降解减少，导致肝纤维化。肝纤维化的 发展是一动态过程，肝纤维化的不断发展，引起肝小叶结构 改建和假小叶形成，继续发展导致肝硬化。肝纤维化或肝硬 化有无可逆性与其损伤因素的存在与否及持续时间有关，肝 纤维化及早期肝硬化尚可以逆转^[1]。因此，肝纤维化的早期 诊断对于患者疾病的监督、治疗措施的选择及预后的预测都 具有重要意义^[2]。经皮肝穿刺活组织病理学检查是目前诊 断肝纤维化的金标准^[3’^4]，但由于它的有创性和可能出现的 并发症，不能动态观察和定期监测限制了它的使用。

肝纤维化无创性检查方法中，超声弹性成像已成为热点 研究。目前常用的超声弹性成像技术包括瞬时超声弹性成 像（TE)、声脉冲辐射力成像（ARFI)、实时组织超声弹性成像 (RTE)。本文就超声弹性成像评价肝纤维化的价值进行探 讨。

1 TE

1.1 TE基本原理:一个低振幅、低频率的震动传递到组织， 诱发一个弹性剪切波在肝内传播，脉冲回波超声接收剪切波 并测量其速度。剪切波以kPa为单位，它的传播速度和组织 硬度直接相关，组织越硬，传播速度越快^m。

1. 2 TE研究现状：TE较常用于丙肝后肝纤维化肝组织硬 度的评价，近年来也用于乙肝后肝纤维化、原发性胆汁性肝 硬化、血色素沉着症等肝组织硬度的评价。Carrion等W应用 TE对124例丙肝后肝纤维化患者行弹性成像检查，结果显 示其诊断中度肝纤维化和重度肝纤维化的敏感度为91%，特 异度为81%，诊断肝硬化的敏感度为94%，特异度为91%。 Ganne-Carrie等^[7]对775例慢性肝炎患者(包括慢乙肝、慢丙 肝、酒精性肝炎）行TE检査，结果显示其诊断肝硬化的敏感 度为 91 %，特异度为 87%。Gomez-Dominguez 等^[8]对 94 例 肝炎后肝纤维化患者行TE检查，结果显示其诊断中度肝纤 维化和重度肝纤维化的敏感度为87%，特异度为96%，诊断 肝硬化的敏感度为94%，特异度为33%。而Jayant等^[9]对9 个应用TE评价肝纤维化程度的研究做了 Meta分析，结果显

收稿日期：2012-07-30

示9个研究诊断肝硬化的敏感度从78%〜100%，特异度从 82%〜96%，异质性检验显示不同的研究结果间存在差异， 而一些证据显示引起这些差异的主要原因为截断值的差异， 但目前的证据不能证实病原学之间的差异会影响TE评价肝 硬化的结果，而检查者之间的差异是否影响上述结果还没有 足够的综合性研究证实。Talwalkar等所行Meta分析显 示，TE诊断肝硬化的敏感度为87%，95% CI 0. 84〜0• 90,特 异度为 91%，95% CI 0. 89 〜0.92。Friedrich-Rust^[11]对 50 个运用TE评价肝纤维化的研究做了 Meta分析，综合的 ROC曲线下面积达0.84,95%可信区间为0.82〜0.86。其 他的一些研究及Mate分析都提示TE诊断肝纤维化有较高 敏感度、特异度及准确度，但是诊断不同程度的肝纤维化价 值不同，且不同的研究其TE截断值也不尽相同。另外，TE 鉴别肝纤维化程度相近的患者的准确度较低。也有一些研 究发现TE值和肝转氨酶类、肝炎症活动度相关，可以准确的 判断患者是否需要抗病毒治疗^[6~^2]。

1.3 TE存在的问题及影响因素：综上所述，TE诊断肝硬化 具有很高的准确度，而其诊断中度肝纤维化和重度肝纤维化 的价值也较高，且能给出肝硬度的量化值。主要适用于：① 基于既往病史、临床和生化检查资料高度怀疑肝硬化，但二 维超声表现不明显而又无腹水的患者，TE的诊断可信度高。

②     丙肝后重度肝纤维化的患者，TE诊断的敏感度、特异度 高&^⑴。一项在罗马尼亚进行的研究纳人了 ₃₂₄例丙肝后 肝纤维化的患者，每例患者均接受了 TE检查，其结果显示肝 硬度值不仅与肝纤维化程度高度相关，同时也与脂肪变性、 肝炎症活动度、肝铁沉着相关，多元回归分析显示上述因素 都独立影响着TE结果，因此作者认为TE值主要反映肝纤 维化程度，同时也受肝炎症活动度和脂肪变性的影响^[13]。 TE有很好的应用前景，但也有一些亟待解决的问题：①不同 的截断值评价肝纤维化的准确性也不同，因此需要大样本、 多中心的研究获得一个统一的最佳截断值。②病原学、检查 者之间的差异是否会影响评价结果还没有充足的证据证实。

③     炎症活动度、脂肪变性是否会影响评价结果，如何结合这 些影响因素对纤维化程度作出最准确的评价目前还没有定 论。④研究者未在肝内多点取材，肝内不同部位组织是否会 有不同的弹性值尚待研究。

杨红，等.超声弹性成像评价肝纤维化的价值及其展望

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TE也存在一些技术上的缺陷：①超声探头诱发的震动 不能在水中传播，因此，TE不能应用于有腹水患者。②严重 肝萎缩、重度肥胖的患者难行TE检查。③肝纤维化分级接 近的患者，TE值有重叠。④不能实时双幅显示二维及弹性 图像，不能和二维图像的解剖部位对照，不能避开大血管。 ⑤设备费用高，不易推广。

2       ARFI

2. 1 ARF1原理：ARFI是另一常用的无创评价肝纤维化程 度的弹性成像方法。检查时，在二维成像基础上，将光标定 位于感兴趣区，向感兴趣区发射固定频率（2. 67 MHz)的声 脉冲，使局部产生位移，位移致成的剪切波由激发区向周围 组织传播，并应用超声自相关技术追踪。剪切波的传播速度 与组织硬度的平方根成正比，结果以m/s为单位。

2. 2 ARFI研究现状：Lupsor等^[14]对112例慢丙肝患者行 ARFI检查，并将其结果与TE对比，ARFI诊断重度肝纤维 化及肝硬化的ROC曲线下面积分别为0. 87、0. 93,而TE诊 断重度肝纤维化及肝硬化的ROC曲线下面积分别为0.91、 0.94,两种方法所得结果近似，但对于中度肝纤维化的评价 TE优于ARFI。ARH对于轻微肝纤维化的评价，各组间重 叠较大。而Friedrich-Rust等的研究却发现，诊断中度肝 纤维化时ARF1的ROC曲线下面积为0. 82，TE的曲线下面 积为0.84,二者结果类似。而诊断重度肝纤维化TE优于 ARFL前者ROC曲线下面积为0. 94,后者为0. 84。

3口〇^&等^[16]对53例慢性肝炎患者及48例健康志愿者 行ARFI检查，并与TE比较，结果显示诊断重度肝纤维化 TE效果最好，R0C曲线下面积达0. 908,而ARFI值也与肝 纤维化程度高度相关，但不同深度的测值与肝纤维化程度相 关性不同，以被膜下1〜3 cm范围内测值相关度最好^同 时，研究者发现不同深度的截断值亦有差别，ARF1亦不能区 分肝纤维化程度相近的患者，如F1和F2、F2和F3^[1S]。

2.3 ARFI术优缺点：由以上结果可知，ARFI诊断中重度 肝纤维化和肝硬化具有较高的准确度，也能给出肝硬度的量 化值。与TE相比较，行弹性检查时能同时显示二维图像，便 于操作者观察解剖位置，避开大血管等影响弹性值的因素， 也不受肝大小的影响。若患者肋间隙过窄，还可从肋缘下进 行检查_Q另外，其取样框大于TE。但TE的诊断准确度优于 ARFI。

和TE相似，ARFI也存在一些缺陷：①不能应用于有腹 水患者。②重度肥胖的患者难行ARF1检查。③肝纤维化分 级接近的患者，ARFI值有重叠。

3       RTE

3.1 RTE原理：RTE是最新发展起来的无创评价肝硬度的 方法，其原理为：组织受压产生形变时，超声射频回波发生相 应的时延。通过这种时延可以得到组织内部各部分的位移 数据，利用复合自相关法即可演算出整体及每个局部的应变 情况。对这种应变情况进行彩色编码将其可视化。同时整 个过程均利用超高速DSP处理以确保弹性图像与二维图像

一致的实时性。RTE将ROI内的应变进行可视化及实时性 处理，以绿色表示ROI内组织的平均硬度，红色代表较平均 硬度更软，而蓝色代表比平均硬度更硬，通过蓝绿色显示比 例代表组织硬度^

3.2 RTE研究现状：行传统超声弹性成像检查时，检查者 手持探头在患者右上腹肋间隙轻轻加压，使肝组织产生位 移，较软的组织位移大，弹性图表现为红、绿色，较硬的组织 位移小，弹性图表现为蓝色。1^丨^士11-1^^等^[17]对79例乙 肝及丙肝后肝纤维化患者（其中20例证实有肝硬化)及20例 正常志愿者行肝组织超声弹性成像检查，之后对所得图像进 行弹性评分，结果显示弹性评分与肝纤维化程度中度相关， r=0. 48,其诊断中度肝纤维化(F>2)的准确度为75%，诊断 重度肝纤维化（F>3)的准确度为73%，诊断肝硬化（F=4)的 准确度69%，80%的重度肝纤维化患者能通过弹性评分准确 的区分，且结果不受肝脂肪变性的影响。也有学者认为RTE 与肝纤维化病理相关性较差，不同检查者之间的一致性较 差，不能正确评价肝纤维化程度^1:181。认为探 头挤压肝脏，由于压力大小不尽相同会影响弹性图和弹性评 分，从而影响诊断的准确度，且弹性评分法受检查者主观影 响较大，因此造成检查结果欠稳定。

近年随着RTE的进一步发展，探头接收回波信号的敏 感度增加，声衰减减少，RTE的检查不需要检查者对肝脏加 压，而直接利用心跳或大血管搏动引起的肝组织位移获得弹 性图，系统自动对弹性图进行分析得出一组弹性特征量。 1^_〇1*11^\^等^[19]对101例患者行RTE检查，得出一组弹性特 征量，包括标准偏差（SD，R01内相对变形的标准偏差值），应 变均值（M_ean，R〇I内相对变形数据的平均值）、复杂度 (Complexity，将R0I内的相对变形的平方值化）、蓝色领域 百分比（Area，R01内相对变形在阈值以下的像素的比例，即 阈值以下的像素/ROI内的总像素），相关分析显示以上特征 量均与肝纤维化程度中度相关（r分别为0.425、一 0.585、 0. 53²、0. 590, P <0. 001)。其诊断中度肝纤维化的敏感度 分别为70. 5%、84. 1%、77. 3%、81. 8%，特异度分别为 73. 1%、82. 7%、75. 0%、80. 8%，ROC 曲线下面积分别为 0• 81、0. 89、0. 81、0. 87。其诊断重度肝纤维化的敏感度分别 为 75. 9%、82. 8%、79. 3%、79. 3%，特异度分别为 77. 6%、 85. 1%、80.6%、80. 6%，ROC 曲线下面积分别为 0. 84、 0. 93、0.86、0.91。其诊断肝硬化的敏感度分别为78. 6%、 85. 7%、85. 7%、85. 7%，特异度分别为 79. 3%、82. 9%、 87. 8%、86. 6%，R0C 曲线下面积分别为 0. 84、0. 91、0. 93、 0. 91。Morikawa等「叫认为各特征量中Mean、Area诊断的 准确度最高，稳定性最好，可以直接代表各参数评价组织弹 性。同时，Morikawa等^[19]对所有纳人的患者及健康志愿者 行瞬时超声弹性成像检查，结果显示其诊断中度肝纤维化、 重度肝纤维化、肝硬化的敏感度分别为88. 6%、89. 7%、 S5. 7%，特异度分别为8⁶. 5%、86, 6%、85.4%，评价肝硬度 的价值与实时超声弹性成像相似

亦有许多学者将感兴趣区肝组织弹性与一硬度相对恒 定的组织进行比较，获得其比值，间接反映肝组织的硬度。 ¥〇1^等^[2°^]对70例丙肝后肝纤维化患者的肝硬度做了研

究，每例患者都由两名医师对其肝脏的4个部位行RTE检 查：①患者背侧卧位时的腋中线第一肋间；②背侧卧位腋前 线第一肋间；③患者背侧卧位腋中线第二肋间；④侧卧位腋 中线第一肋间。感兴趣区肝组织硬度与肝静脉或门静脉比 较，得出其比值，由此反映肝组织硬度，检查者彼此不知道对 方检查结果。结果显示肝纤维化比值与肝组织病理高度相 关（r =0.82, P<0. 05)。不同检查部位不同检查者间的一 致性相同，不同部位诊断的准确度相同，其诊断中度肝纤维 化、重度肝纤维化、肝硬化的敏感度分别为82. 8%、85. 4%、 90.9%，特异度分别为90.0%、96.4%、91.5%，1^〇(3曲线下 面积分别为〇. 89、0. 94、0. 95,肝硬化的诊断准确度高于中重 度肝纤维化。

3.3 RTE亟待解决的问题：综上所述，RTE评价肝纤维化 是一项很有前景的技术，但也有一些亟待解决的问题：①应 变均值指感兴趣区组织的平均硬度，不同患者肝组织硬度不 同，绿色所代表的硬度也不同，因此弹性评分和弹性特征量 将会欠准确。②弹性比值法似乎可以弥补这一不足，但硬度 相对固定的组织如肋间肌、肝内血管体积小，容易造成取样 误差，因此其准确性仍有待研究。③TE，ARF1及RTE3种 方法未曾做过比较，尚不知何种方法准确度最高。④一些学 者认为感兴趣区应该包括周围组织如腹膜、肋间肌等，一些 学者持反对意见，该如何取样最好亦没有研究证实。

基于以上研究，超声弹性成像有望成为新的无创性评价 肝纤维化的方法，但其如何更好的应用于临床还有待进一步 研究证实。

成都华西华科研究所

研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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