肝纤维化无创性珍斩的挑成      Fibroscan技术薪遗展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要】肝活检是诊断肝纤维化的金标准,但因受创伤性和取材误差等缺点难以在临床广泛开展。Fibroscan是用于判断肝 纤维化程度的影像学技术，因具备无创、快速、可重复等优点而备受人们关注。近年来有关该技术的临床研究日益增多，在2008 年美国肝病学术年会上，就有近30篇关于Fibroscan技术检测肝纤维化的临床研究报告。本文就Fibroscan技术的最新研究进展 和国内开展此项研究需注意的问题作一综述。

【关键词】肝纤维化;Fibmscan;无创性珍断

肝纤维化是机体对慢性肝损伤的一种修复反应，是慢性肝 病的共有病理变化，也是肝硬化的必然过程。肝纤维化形成最显 著的特征是肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)被激活促进 细胞外基质(extracellular matrixc，ECM)合成分泌增加，同时因分 解代谢障碍出现ECM降解的减少，从而导致ECM在肝脏过度 沉积。肝纤维化发生时，ECM质和量的构成发生显著的改变，并 在局部重建或重分布。准确判断肝纤维化程度对于慢性肝病的

’基金项目：安徽省科技攻关项目(07010302195);安徽省卫生厅医 学科研课题(09C205)

治疗具有重要意义。近年来通过实验和临床研究，国内外学者都 认为肝纤维化是可以逆转或减轻的，而肝硬化则难以或不可能 逆转。因此，准确诊断肝纤维化对于临床判断疾病预后和确定治 疗策略具有重要价值。

一、肝纤维化诊断标准

最早严重的肝纤维化(肝硬化)是通过临床体格检查肝脏触 诊而感知的。1883年Ehrlich等第一次做了肝穿刺活体组织检 查。1958年Menghini采用抽吸方法替代切割组织法，又称为“一 秒钟穿刺法”，此后肝穿刺活体组织检查法广泛开展。肝活检是 诊断肝纤维化的金标准。然而，肝活检方法亦有其自身的局限 性。首先，该方法为创伤性，不易被病人所接受，操作时有并发症 发生的可能性，不宜频繁多次活检。其次，肝活检穿刺标本小，只

实用肝脏病杂志2009 年 12 月第 12 卷第 6 期 J HepotoZ, December 2009.V〇1.12 No.6

占肝脏质量的1/5_，导致肝活检存在取样误差此外，即使 活检取材合格，仍常有病理诊断不一致的问题。不同的学者对同 —标本可有不同的诊断意见，只有65%的标本纤维化分期诊断 正确^Pl。所以，运用无创检査对肝纤维化进行评价，对病情发展变 化进行监测十分必要。近年来为寻找非创伤定量诊断肝纤维化 方法已作了大量探索，包括应用B超、计算机X线断层扫描 (CT)和核磁共振成像(MRI)等物理方法，以及各种生物化学方 法，如测定a2巨球蛋白、结合球蛋白、层粘连蛋白和基质金属蛋 白酶抑制剂等。但与肝穿刺活检相比较，无一能达到满意的诊断 敏感度和特异性。目前，有许多学者采用多项参数的复合指标， 如PGA、Fom_S和Fibrotest等指标，但最多也只能减少活检次数 的 30%。

二、Fibroscan技术原理及方法

瞬时弹性成像(transient elasography, TE )是近年来新出现的 一种建立在超声基础上的诊断技术，利用肝脏纤维化与肝脏弹 性之间的关联性，采用切变弹性探测仪进行瞬时测定的系统％ 2003年Sandrin等研制的应用超声波技术测定肝组织弹性或僵 度(stiffness)的方法，称为瞬时弹性测定，由法国Echosens公司 制成测定肝组织弹性的专用仪器商品称为FibroscanPl。Fibroscan 由探头和信号处理器两部分组成，其中探头直径9mm,集成了一 个低频震动器和一个单阵元的5MHz超声换能器。工作时，探头 置于肋间隙的皮肤，震动器带动运头做低频的活塞运动，低频弹 性波(主要为剪切波）由皮层向待检查的肝脏组织传播，超声换 能器每250fi_S发射一次信号，特定的电子系统实现超声射频信 号的采集，利用互相关分析的方法估计不同深度的组织在不同 时间的位移，根据不同时间和深度的位移分布，可以得到皮肤表 面下25~40mm深处区域的低频剪切波的传播速度。实际取样时 间不到0.1秒，因此呼吸运动对检查几乎无影响。超声取样容积 约4毫升，比穿刺活检标本大100倍。假设肝脏为各向同性的线 弹性体，就可以把弹性模量与剪切波的速度直接联系起来，从而 得到所测区域的弹性模量，以千帕(kPa)值表示，该值可以提供 肝脏纤维化程度的信息。

Fibroscan检査无不适，安全方便，操作简便,经过培训不是 医师的人员也能操作。其特点是无创、快速、可重复、客观定量评 价肝纤维化，预期能够准确预测显著纤维化(METAVIR分期& F2)和肝硬化的发生。其具体操作如下:患者仰卧，右手放在头 后，暴露胸部肝右叶区的肋间隙。换能探头涂耦合剂后,紧贴肋 间隙皮肤作透声窗。每例患者测10个点，每点测定时间不到 2〇_s，共需约5分钟。对于技术熟练的操作者，要求至少8个点测 定成功。

三、Fibroscan技术临床研究

近年来，有关Fibroscan诊断肝纤维化的临床研究日益增 多。Castto等@用Fibroscan检测183例慢性丙型肝炎患者，并以 肝活检对比，纤维化以METAVIR评分分期。结果测定7.1kPa为 界限值诊断F2期纤维化的敏感度是0.67,特异性是0.89,曲线 下面积(area under the curve,AUC)是 0.88;以 9.5kPa 为界限值 诊断F3期的敏感度是0.73,特异性是0.91，AUC是0.95;以

12.5kPa为界限值诊断F4期纤维化的敏感度是0.87，特异性是 0.91,AUC是0.95。Verveer等P评价了】37例慢性乙肝和117例 慢性丙肝患者的纤维化程度，结果F1~F4的AUC分别为0.75、 0.81、0.90和0.8,并发现针对慢性乙肝患者肝纤维化Fibroscan 检测的准确性与慢性丙肝患者相比较，结果无显著差异。

目前，国内已经有多个研究单位在开展Fibroscan技术的临 床验证研究，但尚未有成熟的研究数据正式发表。2008年沪港国 际肝病会议中，南方医院报告，用Fibroscan检査203例未经治 疗的慢性乙型肝炎患者，以肝活检对照，纤维化以METAVIR评 分分期。初步研究显示，纤维化分期F4、F3、F2、F1测定值中位数 (范围）分别为 21.8(8.8~54.2)、13.1(5.3~36.3)、7.8(3.2~29.1)和 6.3 (3.5~10.6)K_pa。不同纤维化分期的弹性值均有统计学差异 〇<0.00])。诊断纤维化 F4、F3、F2 的 AUC 分别为 0.916(95% CI,0.876 -0.955),0.884 (95% CI,0.832 -0.935)>0.837 (95% CI,0.783-0.890)。临界值12.6KPa诊断肝硬化的灵敏度91.9%, 阴性预测值（NPV)97.8%,临界值21.8KPa诊断肝硬化特异性 95.2%,阳性预测值(PPV)70.4%_;肝脏弹性值超过21.8KPa的非 肝硬化患者中,7/8例为纤维化F3期。应用上述两个临界值， Fibroscan可使80%以上患者免除肝活检而确定肝硬化状态。

Fibroscan联合血清学指标可以增加肝纤维化诊断的准确 性。Fmquelli等P报道在进行肝活检病理检查之前进行Fibroscan 和APRI指标(AST/血小板计数)联合检测可以使得39%~83%的 患者免受肝活检，尤其是针对F3/F4期的患者，该部分患者的肝 穿刺风险相对比较高。Cross等P也有类似报道，并提出Fibroscan 联合血清学指标可以明显提高F2~F3期肝纤维化患者的诊断 率。然而，目前有关肝纤维化的血清检测指标模型众多，如何选 择一个合适的指标模型并与Fibroscan检测技术互相补充，还有 待于进一步的研究。

Cardoso等™报道获得持续病毒学反应的丙肝患者肝脏Fi- broscan弹性值是显著降低的。Lim等I¹¹¹报道慢性乙肝患者在接 受恩替卡韦48周抗病毒治疗后，肝脏Fibroscan弹性值和ALT 水平均显著下降，且两者有明显的相关性。因此Fibroscan的检 测在抗病毒治疗过程中具有极其重要的意义。另外，Shin等1^12]随 访148例慢性乙肝和49例慢性丙肝患者，发现肝脏Fibroscan 弹性值可以很好的监测慢性乙肝或丙肝患者发生原发性肝癌， 因此肝脏Fibroscan弹性值可能是继甲胎蛋白之后的又一肝癌 特征性指标。

有研究表明，同一纤维化分期患者中，生化指标改善者Fi­broscan 弹性值相应下降™，伴随急性肝损害的慢性肝病患者 Fi- br_〇SCan检查提示弹性值达到肝硬化水平，但患者缺乏肝硬化证 据(包括肝组织学证据）,部分高弹性值患者随着病情好转，弹性 值均下降至肝硬化临界值以下提示慢性乙肝患者Fibroscan 检查结果可能受肝脏炎症影响。Kim等I¹⁵研究显示，慢性乙肝患 者ALT水平影响Fibroscan诊断肝纤维化分期的准确性,因此需 要根据ALT水平值建立不同的Fibroscan界限值。同时,Kim等^[16] 也发现肝脏的脂肪浸润并不影响Fibroscan对慢性乙肝患者肝 纤维化程度的检测。

然而，当应用Fibroscan技术代替肝活检评估病毒性肝炎患 者肝纤维化程度时，可能会漏诊患者合并有其他肝病，如非酒精 性脂肪性肝炎、原发性硬化性胆管炎和自身免疫性肝病等。因 此，对于慢性乙肝或丙肝患者最好是有一次肝活检以排除其它

肝病。

四、Fibroscan技术国内应用前景

对目前的Fibroscan检测技术来说，能够较好的判断出处于 F2~F4期的肝病患者，使处于该部分患者的40%~80%的患者避 免肝活检。在我国开展该项技术的临床研究时需要注意相关问 题:①种族差异:不同的种族的社会人口学参数及血清生化标志 有明显差异，因此需要我们探索符合我国人口学特征的标准，•② 年龄:现有的研究大多建立在45〜50岁的研究对象，而根据我国 的具体情况，尤其应加强对青少年及老龄人群的研究;③病因： 目前的Fibroscan临床研究资料大多数来源于国外针对慢性丙 肝患者的研究，而我国以乙型肝炎病因为主，脂肪肝亦日趋增 多，因此需要加强对不同病因所致肝纤维化的临床研究;④我国 HBV携带者转氨酶持续正常者众多，应探索其肝脏纤维化进展 追踪检查的潜在应用价值。今后工作需要持严谨的科学态度继 续对新技术进行评估，探索和优化新的评价系统，将新技术与临 床实践相结合，使之不仅能够用于诊断，而且能够用于抗纤维化 治疗的疗效判断。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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