瞬时弹性成像被认 为是慢性病毒性肝炎患者评估肝纤维化和肝硬化最有效和准 确的方法与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

八丁X(Aut_〇t_aXhi，ATX)^[9] 2017年发表的一项研究提出 了一种新型的血清标志物八丁 x(八utotaxhi，八丁 X)，这是由外切 核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2CENPP2)基因编码的 自毒素，是被认为与肝损伤有关的一种分泌酶，结果显示男性 患者中ATX诊断纤维化>F2的AUROC值为0. 861，女性患 者中AUROC值为0. 801，显著优于FIB-⁴、forns指数（_P<

1.  001)。因此，该研究首次提出在HCV患者中应用血清标志物 预测肝纤维化过程中性别因素的影响。

microRNA^[10] 肝纤维化受患者基因组学影响，包括 IFNL3基因型和microRNA表达。多变量逻辑分析揭示了一 种结合miR-l29，miR-223，AST和血小板计数的模型，对>F3 具有高诊断准确度（A/JC= 0. 91)，F⁴(ylUC= 0. 96)和>?² GU/C= 0. 783)，并且在鉴另lJ>F3和F4时优于APRI和FIB- 4。总之，将血清微小RNA与基线预测因子相结合可作为分期 HCV相关肝纤维化的新型非侵人性算法，但仍需要更多的研 究来证实这一模型并测试其在其他病因肝纤维化中的意义。

血管生成指数（Angi_〇-Im3ex)^[11] 2017年，在埃及HCV 模型中新产生一种肝纤维化分期的血管生成指数（Angio- Index)，基于血管生成素-2、碱性成纤维细胞生长因子、肝细胞 生长因子和内皮抑素的组合，结果显示血管生成指数预测显著 纤维化AUC为0.90,晚期纤维化的AUC为0. 865,肝硬化的 八UC为0. 857，且与其他五项评分系统（King，Goteb6rg大学 肝硬化指数，Lok，FIB-4和天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基 转移酶)相比，Angio-Index的诊断性能明显高。因此，血管生 成指数优势在于简单、无创、更准确，这可能会减少更多患者肝 活检的需要。

FIB-5(Fibrofast,FIB-5)^[12]该评分系统是使用五个常规 实验室检查（ALT，AST，碱性磷酸酶，白蛋白和血小板计数）开 发的一种简单的非侵人性评分，用于检测慢性丙型肝炎患者显 著纤维化，结果显示FIB-5在>7. 5和FIB-4在<1. ⁴5在区分 非显著纤维化和显著纤维化分别为特异性94. 4%，PPV 85.7%，和特异性为54.9%，？？¥为55.7%，新的？迅-5评分 在区分非显著性和显著纤维化优于FIB-4指数。

在HBV模型中：RPR-HBV DNA算法^[5]目前已经建议 起来的算法或血清标志物大部分在HCV模型中得到验证，而 用于HBV模型的算法和血清标志物甚少，除了目前肯定的hui score和zeng score。最新研究采用递归分割和回归树 (RPART)方法开发了一种新颖的算法——RPR-HBV DN八 算法，结果显示比其他多种生物学标志物均优越，尤其提高治 疗初期慢性HBV感染患者肝纤维化的诊断准确性。

血清长非编码RNA(lncRNA)^[13] IncRNA正在成为各 种人类疾病的有希望的生物标志物，血清lincRNA-p21水平与 感染患者肝纤维化程度呈负相关。最新的研究结果显示，血清 lincRNA-_P21在这些患者中具有显著肝纤维化的诊断价值，其 区分来自健康对照的肝纤维化的八UROC为0. 85,灵敏度为 100%灵敏度，特异性为70%，还发现血清lhi_CRNA-p21水平与 包括_a-SM八和CollAl在内的肝纤维化标志物呈负相关。然

而，血清UncRNA-p21水平与病毒复制，肝脏炎症活动和肝功 能的标记无相关性。血清lhicRNA-_P21可作为CHB患者肝纤 维化的潜在生物标志物。

FV评分模型最新有研究建立了由年龄、血小板 (?1丁）、7_谷氨酰转移酶(〇0丁）、白蛋白球蛋白比值（八/0)、脾 脏面积（SSA)五项指标构成的纤维化FV评分模型，结果显示 FV诊断显著纤维化（S2〜4)、进展期纤维化（S3〜4)、早期肝硬 化（S4)的AUROC均优于FIB-4指数、S指数。如果以<0. 374 和>0. 577作为除外和诊断显著纤维化的界值，可使61.1 % (512/838)的患者避免肝活组织检查，准确率为92. 6% (474/ 512)。因此该模型可较准确地预测慢性乙型肝炎患者纤维化 程度，并有良好的重复性，便于临床肝纤维化程度的动态监测。

在HBV/HCV模型中：COMP^[15]近期有研究发现软骨 低聚物基质蛋白（COMP)，它是一种五聚物的非胶原蛋白，属 于血小板反应蛋白家族，该研究选取116名慢性病毒性肝炎患 者（66名CHC，50名CHB)，结果显示COMP的水平与丁E的 检测（r= 0. 5;_P<0. 001)和八 PRI 分数（r= 0. 23,_P<0. 02)是 具有相关性的，COMP诊断肝硬化的灵敏度（83. 3%)和特异性 (83.7%)与丁£、八？尺1和？16-4指数相似（八11(： 0.884)，其 cut-off值为11. 5 U/L。因此，在慢性病毒性肝炎患者中， COMP血清水平在诊断肝硬化方面与丁E、APRI、FIB-4效果 相似，这提示COMP可以作为一种新型的诊断肝纤维化的血 清标志物，可以看出COMP相比FIB-4、APRI诊断性能方面具 有一定的优势，且不受转氨酶水平的影响，不需要特殊设备，低 成本，易于进行，但是，与其他血清标记一样，COMP在鉴定纤 维化较低阶段方面表现不佳，需要不同病因学和在更大的样本 量中进行分析验证。

CH-NISF评分系统M 该系统包括6个参数：肝脏边缘 钝度，左叶表面的不规则程度，第4段的直径，肝硬度测量，血 小板计数和ALT。这个模型可以很好地区分F3-F4与F0-F1， F²与F0-FUAUROC值分别为0. 95和0. 83)，优于单独的 FibroScan，尤其在中间阶段（F2 与 F〇-F1)，AUROC 0. 83 VS

1.1    57(_P = 0. 003)，因此CH-NISF是一种被推荐用于初步且容 易应用的肝纤维化分级工具，在预测组织纤维化方面优于单独 的FibroScan，尤其在中间分级阶段。该评分系统的优势在于：

1.2    与FibroScan相比，CH-NISF在预测纤维化各阶段比单独 使用FibroScan更为准确，尤其是在中度F2阶段；2.经过严格 的统计学要求，准确选择了参数；3.低成本。不足之处在于尽 管CH-NISF模型使用引导程序进行了内部验证，但缺乏外部验 证。

(二）物理方法

目前的无创检测肝纤维化的物理方法主要有瞬时弹性成 像、剪切波弹性成像、声辐射力脉冲成像和核磁共振弹性成像。

2.  瞬时弹性成像（丁ransient elastography，丁E) TE 被认 为是慢性病毒性肝炎患者评估肝纤维化和肝硬化最有效和准 确的方法之一。国内研究^[17]对评估CHB的肝纤维化的 Fibro丁ouch 和 FibroScan 进行了 比较，结果显本在 Fibro丁ouch

		表i	新型的血清标志物汇总
参考文献	模型	评分系统	计算
	IICV
II. ElhamAhmed IIassan[8]		VAP系统	(AST (U/L) X vWF-Ag) / Platelets (109/L)
TomooYamazaki[9]		ATX	使用特异性的酶免疫法测定血清ATX浓度
Olfat G. Shaker[10]		microRNA	miRNeasy血清/血楽提取试剂盒
El-Shahat A. Toson[n]		Angio-Index	0. 002 X Angiopoietin-2 (ng/L) + 0. 008 X endostatin (ng/ml) + 0. 27 X b-FGF (ng/L) + 0. 002 X IIGF (ng/L) - 7. 5
G. Shiha[12]	IIBV	FIB-5	albumin (g/L) X 〇. 3 + platelet count(109/L) X 〇. 〇5-alkaline phosphatase (IU/T ratio X 6 + 14
Ming-Yu Zhu[5]		RPR-IIBV DNA算法 RDW (%)/PLT (1CI9/L)联合 IffiV DNA定量
Fujun Yu[13」		IncRNA	miRNeasy血清提取试剂盒
杨晴[14]	IIBV/IICV	FV模型	F= 3. 958 + 0. 210In(年龄）一 1. 251In(PLT) + 0. 243ln(GGT)-l. 133ln (A/G) + 0. 408In(SSA) ,FV= EXP(F)/[l + ExP](F)
Kalliopi Zachou[15]		COMP	ELISA试剂盒检测血清COMP水平
Silvia Gaia[16]		CII-NISF 系统	http：//health, mafservizi. it/NISF_Calculator/liver. htm

和FibroScan的成功检测率分别是100%和97%，在评估肝硬 化程度时两者有较好的一致性，且明显优于APRI和FIB-4。 在CH-NISF研究^[16]中，FibroScan预测纤维化的性能良好，但 实际上TE在鉴定严重肝纤维化和早期肝硬化方面价值较高， 但对于轻度肝纤维化的诊断是不可靠的，特别是用于区分F1 和F2期肝纤维化，同时其适用性可能受到患者肥胖、肋间隙过 窄和腹水的阻碍。此外，它需要特殊设备，特别是在资源有限 的环境中，通常不能广泛使用。直到2015年有人提出肝脏黏 弹性对肝纤维化有重要价值以及对鉴定早期肝纤维化有重要 作用。最新有研究^[18]基于黏弹性力学，有限数值模拟同时结 合临床试验建立一个新的黏弹性参数，结果显示与LSM相比， 剪切波衰减拟合系数(AFC)提供了更高的诊断准确性，以区分 肝纤维化早期阶段，即F1和F2期，总体特异性为81. 48%，灵 敏度为83. 33%，诊断准确度为81. 82%，同时发现AFC受到 LSM，ALT水平的影响，与年龄，BMI，TBU或DBU之间无相关 性。因此定量肝组织的黏弹性提供了可靠的测量方法来鉴别 肝纤维化的早期阶段，但仍需要更多大样本的研究支持。

3.  剪切波弹性成像 2017年最新一项meta分析将 2D-SWE诊断性能与瞬时弹性成像（TE)进行比较，发现2D- SWE诊断肝纤维化和肝硬化的AUROC较TE高，尤其在乙 型肝炎患者中差异最大，但仍需要进一步的前瞻性研究进行比 较。除此之外，还有研究^[213]比较了在HCV患者中剪切波 (SWE)和彩色多普勒超声检查在无创诊断肝纤维化方面的效 能，结果显示在HCV患者中，SWE是一种有效的无创诊断肝 纤维化的方法，与彩色多普勒超声相比，SWE是一种更为精确 的肝纤维化诊断方法，尤其在晚期纤维化（F3和F4)。

4.  声辐射力脉冲成像（Acoustic radiation force impulse imaging, ARFI) ARFI 与 FibroScan — 样有效^[21]，ARFI 或 FibroScan的组合与ELF可能有助于更好地鉴别有或无明显 纤维化或肝硬化的患者。

5.  磁共振弹性成像（Magnetic resonance elastography， MRE)目前磁共振技术已取得重大进展，已经证明磁共振成 像（MRI)和弹性成像（MRE)是检测肝脂肪变性和纤维化的高 精度诊断工具。有研究^[22]结果显示MRE在检测晚期纤维化 和肝硬化方面明显优于多种血清标志物，AUROC值分别0.97 对0. 53〜0. 80和0. 98对0. 58〜0. 80,并且在诊断肝硬化方面 优于常规MRI(0. 98对0. 78)。除此之外，2I>MRE可准确检 测经活检证实的NAFLD患者的晚期纤维化和肝硬化^[23]，比 八RFI具有更高的诊断准确性^[24]，且显著优于TE^[25]和 VCTE^[26]。最新首个关于3D-MRE的前瞻性研究^[27]结果显示 3D-MRE明显优于2D-MRE。目前MRE评估肝纤维化大多数 在NAFLD模型中进行，该方法较其他方法更准确，然而，MRE 在诊断纤维化方面仍有其局限性：（1)多数研究均属于单中心 研究，一般仍需要多中心研究确定。（2)多数属于横断面研究， 需要评估肝纤维化变化方面的纵向研究的证据。（3)虽然 MRE的成本低于肝脏活检的成本，基于MRI的方法仍较昂 贵。（4)用于评估肝纤维化的广泛接受的二维磁共振弹性成像 在临床上具有相对较高的失败率，特别是在铁超负荷患者中， 需要在大样本群体、不同病因（慢性病毒性肝炎）来标准化该技 术。

(三）新兴的无创联合诊断方法

系统的文献综述显示，纤维化标志物组合比单个标记更准

确，两种或更多种血清标志物的组合提供了对疾病进展更好的

预测。

6.  同步联合在2005年Castera等^[28]报道，FibroScan和 Fibro丁est 的组合比 FibroScan、Fibro丁est 或 APRI 的诊断性能 更好。随之有研究^[29]提出通过超声和常规血液参数组合，明 显优于单纯的VCTE。因此，TE联合常规标记可以提高乙型 肝炎患者肝硬化检测的VCTE的准确性。该研究的优势在于 仅包括长度超过20 mm的肝活检样本（纤维化F4除外），通过 “黄金标准”肝活检可减少肝硬化漏诊，从而准确评估非侵人性 方法的诊断性能。除此之外有研究^[313]联合ARFI、APRI和个 体特征建立了一种新的简单的无创模型，结果显示其AUROC 值为 0. 921，0. 929,明显高于八RFI(0. 887,0. 893)和八PRI 指 数（0. 811，0. 859)。以上研究均说明弹性成像同步联合诊断方 法显著比单独的弹性成像或生物标志物更准确。还有其他多 种联合方式，比如有研究显示^[31] HBV DNA联合血清标志物 可以预测肝纤维化程度。当然，也有显示不同观点的研究，一 项多中心前瞻性研究^[32]认为丁 E联合FibroTest或丁E联合 PGAA并没有改善诊断性能，考虑可能该研究在酒精性肝病患 者中进行有关。

7.  阶梯联合除了以上介绍的同步联合之外，还有一种 就是阶梯式联合，早在2006年就已经开始APRI-FibroTest阶 梯联合的概念，结果显示阶梯联合优于单独的评分工具，之后 出现LS-Forns阶梯联合算法。VCTE和FIB-4 / APRI的阶梯 式联合明显提高了预测肝纤维化和肝硬化的诊断性能，将确诊 肝硬化的PPV分别从0. 677增加到0. 808和0. 724,从而避免 更多的肝活检，并且显示了阶梯联合优于同步联合^[33]。在资 源有限没有丁E的地区，阶梯式联合应用FIB-4，RPR和八PRI 可以减少CHB患者中显著纤维化和肝硬化进行肝活检的比 例^[34]。最新的研究提出新型的阶梯联合eLIFT-FM^VCTE评分 系统^[35]，第一步由任何非肝病科医生通过eLIFT来鉴定需要 进一步评估的进展期纤维化患者，第二步通过Fibr_〇Met_er^veTE 平台实现进一步的评估，最后根据需要再转诊给肝病专科，该 评分系统的优点：（l)eLIFT非常容易计算，这使得eLIFT在临 床实践中比FIB4更容易和更快地使用；（2)由于年龄限于40 岁，老年患者的eLIFT假阳性结果率低得多“ 3 ) eLIFT- FM^VCTE模式扩展到检测所有进展期的肝纤维化慢性肝病患者， 并且减少了不必要的转诊病人给肝脏病专家。然而，阶梯联合 算法的主要缺点可能是在每个算法步骤中测试的错误分类速 率的累积，因此需更多的研究予以验证。

三、总结与展望

目前虽然肝穿仍是肝纤维化的“金标准”，但根据本文介绍 的新型的血清标志物和物理等无创诊断方法可能有更多的优 势，因此今后我们需要确定未来研究的关键是确定哪些标记组 合是肝纤维化一线评估中最可靠的，以及在什么情况下肝穿仍 然是必需的。我相信多变量联合，尤其是阶梯联合是今后发展 的趋势，相信有创的肝脏活检的使用将逐渐被无创方法彻底取 代。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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