早期肝纤维化的研究现状

病理根据METAVIR评分标准^[7]对早期肝纤维化程度进行分期，可分为SO、S1、S2、 S3和S4五个分期，五个分期的微结构存在差异，其肝纤维化具体标准参见表1-1。近 些年，学者们对早期肝纤维化检测的研究热点旨在找到一种无创、可重复、有效且准确 的方法。其中，肝活检是检测肝纤维化最为可靠的手段，但该项检查存在损伤性，有研 究表明由肝活检检测引发并发症的概率为1%-5%，死亡率为0.01%-0.1%^[8]，另外肝活检 也无法动态观察肝纤维化的程度及其变化。常规的影像学方法如B超、CT、MRI无法 检测早期肝纤维化。研究表明，超声组织定征可以检测组织微结构的改变，已有研究在 肝纤维化检测的检测方面取得了初步的成果^[9]，下面分别综述一些常用技术在早期肝纤 维化检测方面的研究成果。

表1-1肝纤维化分期标准

1.2.1弹性成像技术在肝纤维化检测方面的应用

由于肝组织发生纤维化后，其弹性发生改变，分期不同其弹性也不同，因此临床上 常使用弹性成像评价肝纤维化程度。目前评估早期肝纤维化的弹性成像技术可分为两大 类：静态或准静态的施压式弹性成像和动态弹性成像^[10]。

静态或准静态弹性成像的原理是对组织施加自身或者外在的压力，使组织发生应变， 根据组织应变或者位移计算出反映组织弹性的物理量。静态弹性成像技术的代表是实时 弹性成像技术（real-time tissue elastography, RTE)。RTE原理是组织在外力或者交变振

动的作用下，根据组织的形变程度快速计算出组织的相对硬度，根据组织的形变幅度进 行彩色编码，最后将该信息显示为彩色图像。Friedrich-Rust等^[11]对20名正常人的肝和 79例慢性肝病患者的肝纤维化程度进行评估，利用RTE获得组织弹性与肝纤维化分期 之间的spearman系数，肝纤维化分期夕> 2的相关系数为0.48,夕> 3的相关系数为0.73，

夕>4的相关系数为0.69，表明spearman系数与肝纤维化分期之间存在一定的相关性。 Kobayashi等^[12]利用RTE技术计算各肝纤维化分级的特异性和敏感性，研究结果显示肝 纤维化分期S > 2的灵敏度和特异性分别是0.79和0.76, S > 3的灵敏度和特异性为0.82 和0.83，X》4的灵敏度和特异性是0.74和0.84。RTE技术对早期肝纤维化程度5个分 期的研究较少，且检查容易受肠气，腹腔大出血等因素的干扰。另外，静态或准静态弹 性成像技术因采用了人为加压的方式，受人的主观影响较大、可重复性差，其精度不足 以识别早期肝纤维化的各分期。

动态弹性成像技术的主流是剪切波弹性成像技术，其原理是根据剪切波的速度或剪 切波的弹性模量成像。根据剪切波的来源，将剪切波弹性成像技术分为基于低频振动的 剪切波弹性成像技术和基于超声辐射力的剪切波弹性成像技术。

基于低频振动的剪切波弹性成像技术的原理：利用低频脉冲产生振动，使组织产生 剪切波，通过检测剪切波在组织内的传播速度，进而得到组织弹性模量的分布。基于低 频振动的剪切波弹性成像有瞬时弹性成像技术（transient elastography，TE)。2009年， Bastard等^[13]对注射了 CCU的大鼠进行瞬时弹性超声检查，并与未处理的大鼠以及注射 石蜡油作为控制组的大鼠做对照，结果发现实验组与控制组的杨氏模量分别为 £ = 18.2±3.7、£ = 6.8±3.7、£ = 23.6±1.2，同时表明瞬时弹性成像在检测肝纤维化疾 病方面是具有价值的。Deffieux等^[14]使用瞬时弹性成像技术与实时弹性成像技术对慢性 肝纤维患者分级做对比，两者的实验结果在METAVIR评分^>2和^>3下的受试者曲 线（receive operating characteristic，ROC)面积（area under curve，AUC)分别为 0.89、

1.  83和0.85、0.82,表明瞬时弹性成像对中度和重度肝纤维化的识别高于后者。瞬时弹 性成像技术具有安全、无创等特点，但是瞬时弹性成像技术由于需要使用双探头在临床 上受限；没有二维切面图做对照，可能会存在抽样误差、稳定性差等缺点；当患者肋间 有腹水、出现急性肝损伤等可能会导致肝组织硬度的误判^[14]。

基于超声辐射力的弹性成像技术是通过发射声辐射脉冲对组织施加压力，在组织内

产生剪切波。基于超声辐射力的弹性成像技术可以分为声脉冲辐射力成像和超高速剪切 波成像(supersonic shear imagine, SSI)。

声脉冲辐射力成像技术的原理是利用超声脉冲产生声辐射力，推动组织产生应力， 组织一方面产生纵向应变，另一方面产生横向传导的剪切波，对剪切波的速度的测量技 术就是声触诊组织量化技术（virtual touch tissue quantification，VTQ)。丁红等^[15]对正常 人、患有脂肪肝患者、携带乙肝病毒但无肝硬化和携带乙肝病毒且患有肝硬化的患者， 分别计算其弹性参量并作对比，结果表明VTQ技术能间接评估出部分肝纤维化的程度。 冯卉等^[16]应用VTQ和RTE分别对102名慢性肝病患者评估，发现VTQ技术区分轻度 和重度肝纤维化准确度较高，ROC曲线面积AUC为0.803，而RTE技术的ROC曲线 面积AUC为0.648。VTQ具有操作简单、直观性等特点，但是该技术容易受到肥胖、 肠气及大血管波动的影响^[17]，且只有局部的定量分析。

SSI是目前出现的比较新的弹性成像方法，采用马赫锥原理通过发射声辐射脉冲对 组织施加压力，在组织中产生足够强的剪切波，利用高速成像技术测量剪切波速度。 Tanter等^[18]利用SSI技术分析4种不同肝纤维化程度（分别为S1、S2、S3、S4)的患 者，实验结果表明，随着肝纤维化程度增加，肝纤维化程度的弹性分布中位值随之升高， 说明弹性模量与肝纤维化程度相关，但其没有做自动识别的相关研究。Bavu等^[19]利用 SSI技术对113例丙肝患者的肝纤维化程度进行评估，实验结果显示肝纤维化程度^ >2、 夕之3和夕>4下的ROC曲线面积AUC分别为0.948、0.962和0.968。Sirli等^[20]采用SSI 技术检测对82名已知肝纤维化程度的患者进行评估，实验结果表明85.4%的患者在SSI 测量下是可靠的。但SSI技术对于检查者超声检查操作经验依赖性较大^[21]，其设备成本 较高，用于肝纤维化五级分类的研究较少。

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