建立乙型肝炎患者肝纤维化无创诊断模型的现状与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

对慢性肝病患者肝纤维化程度的评估和监测是判断病情、 决定治疗及随访疗效的关键环节，尤其对慢性乙型肝炎（CHB) 患者，存在显著性肝纤维化（METAVIR，F>2或Ishak，>3) 建议开始抗病毒治疗，存在肝硬化（METAVIR，F4或Ishak， 5-6)则应积极监测门脉高压相关并发症和肝癌。肝穿活检目 前仍是判断肝纤维化程度的金标准，但因其有创性和潜在的出 血风险使肝穿活检难以重复进行。另外取样误差和判读误差 也影响病理诊断的准确性。AASLD肝穿指南^[1]提出合格的肝 组织标本至少2 cm长，包含11个完整的汇管区，但目前临床 肝穿标本很难达到这一标准，因此肝纤维化无创诊断模型得以 发展。由于肝纤维化无创诊断模型大多在丙型肝炎（CHC)患 者中建立和验证，因CHC和CHB患者的组织学和血液学指标 都存在一定差异，如丙型肝炎肝硬化多为小结节性肝硬化，而 乙型肝炎肝硬化多为大结节性肝硬化，且转氨酶波动较丙型肝 炎明显，近年来，亚洲学者以乙型肝炎患者建立了无创诊断模 型，现就这些无创诊断模型作一综述。

一、以常规实验室指标建立的无创诊断模型

(一）Hui模型 2005年香港的Hui等^[2]为了判断CHB 患者是否存在显著性肝纤维化（Ishak，3-6)，纳人235例患者 的3项临床指标（性别、年龄、体质指数）和18项血液学指标， 采用Logistic回归分析构建了包括体重指数（BMI)、总胆红素 (TBil)、白蛋白（Alb)和血小板（PLT)四项指标的无创模型： PP = exp [3. 148 + 0. 167 BMI (kg/m² ) + 0. 088 TBil (_Mmol/L) -0. 151 Alb (g/L) - 0. 019 PLT (10⁹/L)]/{1 + exp[3. 148 +

1.  167 BMI (kg/m²) + 0. 088 TBil (jumol/L) - 0. 151 Alb (g/ L)-0.019 PLT (10⁹/L)]}。Hui模型诊断显著性肝纤维化 (Significant Fibrosis, SF)的AUROC在建模组、验证组和全部 患者中分别为丨).803、0. 765和0. 791。以<0. 15的界值排除 SF的灵敏度为75%~⁹3%,阴性预测值为89%〜^〔)5%_;以>

1.1    5的界值诊断SF的特异度为85%〜90%,阳性预测值为 31 %〜63%。Hui模型以低诊断界值排.除SF的准确性较高 (89%〜95%)，但以高诊断界值诊断SF的准确性却很低（31 % 〜63%),因此临床上用Hui模型判断CHB患者是否存在SF， 是否需要开始长期而昂贵的抗病毒治疗时需谨慎。另外Hui 模型的人组患者存在选择偏倚，他们人组标准是HBV DNA> 1()⁵拷贝/mL,且ALT水平为1.5〜10倍正常上限者。在验证 研究中^[3」，Hui模型诊断SF的ROC曲线下面积仅为0. 735,因 此Hui模型尚需在低水平HBVDNA患者中进一步验证。

(二）    APAG模型2010年上海的吴胜迪、王吉耀等^[4]收 集了 374例乙肝患者的基本资料和实验室指标（包括血常规、 肝肾功能、凝血功能、血脂、肝炎病毒标志物、甲胎蛋白），构建 了包括7_谷氨酰转肽酶（GGT)、PLT、Alb和年龄四项指标的 显著性肝纤维化诊断模型：APAG=e^p/(1+e^p)，P= -9.340 + 0. 997 In(年龄）+ 6. 355 ln(PT) -3. 372 ln[Alb(g/L)] + 0. 677 lnCGGirCU/L)]。APAG模型诊断显著性肝纤维化的AUROC 在建模组和验证组分别为〇. 792和0. 773。以95%灵敏度取 0.27为排除SF的诊断界值，它的阴性预测值在建模组为 8 2 %，在验证组为8 6 %，阴性似然比在建模组和验证组分别为 0. 17和0. 12。以95%特异度取0.8为确定SF的诊断界值，在 建模组和验证组的阳性预测值分别为87%和88%，阳性似然 比分别为7.0和5. 6。验证研究^[5]发现APAG模型判断显著 性肝纤维化和早期肝硬化的ROC曲线下面积分别为0.858和 0. 930,显著高于基于CHC患者建立的APRI模型^w和Forns 指数^[7]。对APAG小于0.27的13例患者，其中12例肯定无 SF (NPV92%)，对APAG彡0. 8的45例患者，41例肯定有SF (PPV 90%)，在112例患者中，有53例（47. 3%)可被正确判断 是否存在SF。APAG模型的取值范围是（)-1,依据原文定的排 除诊断和确定诊断界值，落在中间灰色区域的患者偏多，因此临 床工作中，该模型应该与其他无创诊断方法联合使用。

(三）    S指数2008年上海周琨、曾明德等^w人组了 386例 患者的一般资料（年龄、性别）和常规实验室指标（血常规、肝肾 功能、血脂等生化指标、凝血酶原时间），先用Logistic回归分 析建立了三个繁琐的计算模型，分别用于区分有无显著肝纤维 化（Scheuer, S2- 4，AL«OC 为 0. 6⁽彡4)、重度肝纤维化（S3- 4, AUROC为0. 744)和早期肝硬化（S4，AURf〕C为0. 838);后为 了方便临床使用，研究者选取了最具诊断意义的三个指标 (GGT、PLT和Alb),简化计算公式，得到一个兼顾诊断不同程 度肝纤维化的简单模型：S指数=1 000GGT / (PLTx Alb₂)， 单位:GGT: IU/L，PLT: 10'VL，Alb: g/L。S 指数诊断显著 性肝纤维化、重度肝纤维化和肝硬化的ROC曲线下面积分别 为0. 686、0. 698和0. 762。以<().1为排除SF的诊断界值，灵 敏度达90. 4%，NPV为65. 5% _;以>(>.5为确定SF的诊断界 值，特异度为86. 2%，PPV为77. 6%;以<0.3和>1.5为诊断 界值预测早期肝硬化的灵敏度和特异度分别为84. 8%和 97.7%。在随后的一项验证研究^[3]中，对比了 S指数、SLFG 模型、Hui 模型、Fibrometer、Hepascore、Forns 指数和 APRI 模

型，发现预测显著性肝纤维化的ROC曲线下面积从高到低依 次是：S 指数（a 812)，SLFG 模型（0. 8()8)，Fibrometer ((). 778)，Hepascore (0. 765)，Hui 模型（0. 735)，Forns 指数 (0. 719)，APRI (0.717);对于诊断肝硬化，Hui模型诊断效能 最高（AL^OC为0. 936)，其次就是S指数（AUROC为0. 89)。 另外，这项含146例CHB的验证研究提出，S指数以0. 1和0. 5 的诊断界值判定是否存在SF时，可使近一半患者（47. 9%)避 免肝穿。S指数仅包含三个常规实验室指标且计算方便，便于 临床应用，理论上可以与APRI模型相媲美，但S模型缺乏大 规模的验证研究来明确其诊断效能。

(四）    Mohamadnejad 模型 2006 年伊朗 Mohamadnejad 等™基于276例CHB患者的13项常规指标建立，以区分患者 是否存在显著性肝纤维化（Ishak，3-6)。276例患者中e抗原 阴性者229例，e抗原阳性者47例，他们将这两组患者分开评 估。在e抗原阴性组建立预测SF模型：10 + (0.771 l_〇gl„ HBV DNA 拷贝/mL) + (3. 828 log,„(ALP/ULN) - (1. 066 Albg/dL)^_(0.011 (PLT/l，000(nL))。Mohamadnejad 模型 预测SF的ROC曲线下面积在建模组、验证组和e抗原阴性的 所有患者中分别为〇. 91、0. 85和0. 89。当计算值小于4. 72除 外SF的准确率达99%(NPV 99%)，灵敏度为97% ;计算值大 于7. 75预测SF的阳性预测值为75%,特异度为97%。如果 只对计算值在4. 72〜7. 75之间的患者进行肝穿，有一半以上 (57%)的患者可避免肝穿，准确率达95%。在e抗原阳性组他 们人选的13项常规指标都不能有效预测SF，这可能与入组的 e抗原阳性患者太少有关。另外此研究中显著性肝纤维化患者 仅占15%，使阳性预测值偏低，但这种纤维化各期分布的比例 类似于社区人群，且此模型仅含四个常规指标，因此，Moham- adnejad模型可用于社区人群筛查显著性肝纤维化。

(五）    ASPRI模型 2007年韩国Kim等^[11|]为了识别乙型 肝炎早期肝硬化，借鉴了基于丙型肝炎建立的AAR、API、 APRI模型，建立包含年龄、血小板、脾最大长径的ASPRI模 型。建模基础是346例未经治疗的CHB患者。ASPRI=年龄 + SPRI，SPRI=脾最大长径（cm)/ PLT(10⁹/L)100,年龄赋 fi：<30 = 0, 30~39= 1 , 40 — 49 = 2, 50 — 59 = 3, 60 — 69 = 4, >70 = 5。ASPRI模型诊断肝硬化的ROC曲线下面积为0.908, 显著高于 APRK0.751)和 AARC0.681)。ASPRI >12 确定肝硬 化诊断时，准确率达96. 3%(PPV 96. 3%);以<5除外肝硬化的 正确率为100%(NPV 100%)，灵敏度也高达100%，用这两个界 值，ASPRI可以使44. 8%的患者避免肝穿。但我国的一个对比 研究显示^[11]，ASPRI诊断肝硬化的ROC曲线下面积为0. 74,低 于AAR (0. 81),且ASPRI以>12. 09预测肝硬化的准确率仅为 34%(PPV34%)，灵敏度为75%,显著低于Kim的研究。因此 ASPRI对肝硬化的诊断效能尚需进一步验证。

二、以特殊实验室指标建立的无创诊断模型

(一）特殊实验室指标即非常规检测的指标，如肝纤维化四 项（透明质酸（hyaluronan, HA)、层粘连蛋白（laminin, LN)、 III 型前胶原（procollagenlll，PIIIP)和 IV 型胶原（type IV col­

lagen，IV-C))，基质金属蛋白酶及其抑制剂，or2巨球蛋白（a2- M)、肝珠蛋白（haptoglobin, HPT)、载脂蛋白 A1 (apoAl )等。 其中肝纤维化四项、基质金属蛋白酶及其抑制剂因为能反映细 胞外基质的生成和降解又被称为“肝纤维化直接标记物”。

(二）    Zeng模型2005年上海肝纤维化组（SLFG)曾明德 等人^[12]基于372例e抗原阳性的CHB患者建立。他们筛查了 包括肝纤维化四项、_a2巨球蛋白（_a2-M)和载脂蛋白A1在内的 30项指标，得出一个含年龄、_a2-M、GGT、HA四个指标的计算 模型，用以诊断显著性肝纤维化（Scheuer，F2-4)。模型公式= -13. 995 + 3. 220 log_a2-M(g/L) + 3. 096 log (年龄）+' 2. 254 log GGT(IU/L) + 2. 437 log HA(_Mg/L)。Zeng 模型在建模组 和验证组的AUKOC分别为0. 84和0. 77。模型得分<3. 0除 外SF的阴性预测值在建模组和验证组分别为86. 1%和 90. 9%，敏感度分别为94. 8%和98% ;得分>8. 7预测SF的阳 性预测值在建模组和验证组分别为91. 1%和84. 8%，特异度 分别为95. 2%和90. 4%。但建模组和验证组分别有58%和 64. 5%的患者落在3.0〜-8. 7之间的灰色区域，也就是说一半 以上的患者不能从此模型中受益。在另外两个验证研究 中[^{3l 13]} , Zeng 模型诊断 SF 的 AUROC 为 0. 808〜0• 83，以 3. 0 的 界值排除SF的NPV为83%〜83. 33%，以8. 7的界值预测SF 的PPV为83. 33%〜88%。Zeng模型在国际上的认知度较高， 但他们只入组了 e抗原阳性、ALT水平为2〜10倍正常上限、胆 红素<85. 5 fim_〇l/L、PLT>8〇x i〇VL的患者，这使入组患者存 在很大的选择偏倚，也影响建模时对血液学指标的筛查。

(三）    肝纤维化指数（Fibrolndex) 2006年北京友谊医院 张文胜等^[M]将270例CHB患者的性别、年龄、血常规、肝肾功 能、纤维化四项、病毒载量等26项指标先进行单因素分析，再 做Logistic回归分析，得出了一个分值为0~10分的指数模 型，即肝纤维化指数。FibroIndex= l〇X_e>V(l + _eD),D = -6_29 + 1. 678 In(年龄）-1. 786 In (PLT ) + 1. 177 In (GGT) + 1.019 l_n (HA)。此模型在建模组诊断显著性肝纤 维化（S2 - 4 )、重度肝纤维化（S3 - 4)和肝硬化（S4)的A UROC分 别为0. 873、0. 889和0. 872,在验证组的诊断效能与建模组相 近。此模型对纤维化各期（>S2、>S3和S4)都有一个排除诊 断界值，分别为2. 2、3. 0和5. 4。以<2. 2排除SF，可准确鉴别 出81.4%的无显著性肝纤维化患者（特异性为81.4%)，NPV 为62.3%〜64.3%;以<3.0排除重度肝纤维化NPV为80% 〜91. 5%,准确率达76% ~82%，>3.0诊断重度肝纤维化的 敏感度达90. 2%;以<5. 4排除肝硬化，可使75%的非肝硬化 患者被准确鉴别，NPV高达87%〜93. 3%。此模型的特点是 对鉴别重度肝纤维化有较高的敏感度和准确率,但这一模型的 界值均为排除诊断界值，对各期纤维化的阳性预测值不高，尤其 是以>5.4预测肝硬化时PPV仅为51.3%〜55.2%，由此看来 Fibrolndex模型更适合于排除重度肝纤维化和肝硬化的诊断。

(四）    HALF模型2011年韩国Lee等^[15]建立，是最新的 无创诊断模型。Lee等收集了 208例病人的一般资料和血液 学指标，并用FibroScan测定肝组织硬度（Liver Stiffness Meas­

urement，LSM)，建立了三个无创诊断模型。模型1:LSM,模 型2:含PLT、HPT、_apoAl、HA、_a2-M五个血液学指标，模型 3:联合HPT、_ap〇Al、_a2-M三个血液学指标和肝组织硬度值。 这三个模型预测显著性肝纤维化（Batts and Ludwig, F2-4)的 AUROC分别为0. 875、0. 830和0. 915,联合血液学指标和 LSM的模型3诊断效能明显高于单用LSMCP = 0. 031)或单 用血液学指标（P = 0.005)。因此将模型3命名为HALF模 型，公式=(-0.017 XHPT)-(0.022 x_ap〇Al) + (0.012 X a2-M) + (0.691 XLSM)，单位：HPT、apoAl、a2-M_: mg/dL， LSM: kPa。HALF预测SF的排除和确定诊断界值分别为2. 22(敏感度99.0%,特异度43. 9%，阳性预测值80. 8%，阴性预 测值94. 7%)和7. 23(敏感度48. 0%，特异度100%，阳性预测 值100%，阴性预测值44.6%)。用这两个诊断界值判断SF, 可使46. 4%〜47. 5%的病人避免肝穿，准确率高达98. 5%〜 100%。另外，Lee 等人对比了 HALF 和 LSM、APRI、Formal 数、Hui模型、Zeng模型的诊断效能，发现HALF模型诊断SF 的AUROC明显高于其他模型（HALF比LSM，P = 0. 01，其' 余P<0. 001)。但在预测肝硬化方面，单用LSM的诊断效能 高于 HALF 模型（AUROC 0. 892 比 0_ 878)，Castera 等^[16_^|7] 也证实联合LSM和血液学指标对肝硬化的诊断效能并不优于 LSM单独使用。因此HALF模型的优势在于弥补了 FibroScan对显著性肝纤维化诊断方面的不足，且Lee等^[^发 现HALF模型不受ALT水平的影响。

自2001年建立首个肝纤维化的无创诊断模型（FibroTest) 以来，有大量的肝纤维化无创诊断模型涌现，但大多数模型都 在CHC患者中建立和验证，EASL最新的丙型肝炎诊治指 南已将无创诊断方法列入对疾病严重程度的评估中，但在 乙型肝炎诊治指南中^[”^>2"^]无创诊断方法仍是一个待解决的问 题。HBV感染与HCV感染患者在生化指标、组织学等发面存 在差异（如CHB患者ALT水平波动较CHC患者大，CHC患 者胆固醇水平较CHB患者低；组织学上CHC患者多为小结节 性肝硬化，C H B患者多为大结节性肝硬化，且C H C患者多伴 有脂肪变性、小胆管损伤及汇管区淋巴滤泡形成），因此基于 CHC患者建立的无创诊断模型并不完全适用于CHB患者。 \^;等^[21^]证实的CHC患者中诊断效能良好的APRI模型并不 适用于CHB患者。因此，建立CHB患者无创诊断模型是必要 的。近些年，国内外学者*于CHB患者建立了一些无创诊断 模型，但这些模型大多缺乏有效的验证。本文对这些无创诊断 模型优缺点了一一分述，希望能有大规模研究对这些模型进行 验证，有望CHB患者建立的模型真正应用于临床。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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