肝纤维化无创诊断的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

肝纤维化是由于病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病 和非酒精性脂肪性肝病等引起的肝细胞发生炎症及坏死等改 变，使细胞外基质（ECM)的合成与降解失去平衡，导致纤维结 缔组织在肝内过度沉积而引发的一系列病理改变^[1]。肝纤维 化早期如果不及时采取干预措施，进一步发展会转变为肝硬化 甚至肝癌。目前的观点认为，在肝纤维化早期及时地采取治疗 措施，纤维化是可以逆转的^[2]。而肝纤维化诊断的金标准仍然 是肝穿刺活检，肝穿刺为有创检验，有一定的局限性，难以在临 床上普遍开展^[3]。因此，寻求肝纤维化的无创诊断指标可以有 效地指导临床选择治疗方案，评估预后。目前，常用的肝纤维 化无创诊断指标有血清学指标和影像学指标。

1血清学检查

1.1透明质酸（HA) HA为基质成分之一，由肝星状细胞合 成，主要在肝内皮细胞进行分解。HA可以较灵敏地反映肝内 生成的纤维含量和肝细胞受损的情况^[4]。有研究表明，HA可 以较灵敏地反映肝脏的炎症和慢性纤维化状况，是肝纤维化的 检测和药物治疗效果评价的良好指标^[5]。肝细胞受到损伤时， 星状细胞被激活，HA合成增多，尤其在慢性肝损伤导致的纤 维化中HA显著升高。蔡卫民等^[6]研究中表明，在肝纤维化 血清学指标中HA与肝纤维化的符合率最高，在反映肝纤维 化程度上明显优于IV型胶原、IH型前胶原和层粘连蛋白。

1.2胶原蛋白在肝纤维化胶原蛋白血清学检测指标中IH型 前胶原（pcm)和f型胶原（iv-c)的应用较多。pc in反映肝内 in型胶原的合成，在血清中水平与肝纤维化程度一致，可对肝 纤维化程度进行动态检测^[7]。Garcia等^[8]的研究表明PCIH不 仅在早期肝纤维化的诊断上有意义，在评价慢性肝病的预后上 也有意义。但PCIH没有组织特异性，对于其他器官导致的纤 维化，其水平也升高。IV-C为基底膜的主要构成成分之一，反 映基底膜胶原的更新速率，其水平的变化可以较为灵敏地反映 肝纤维化的过程，是肝纤维化早期诊断指标之一^[9]。

1.3基质金属蛋白酶（MMPs)及其抑制剂（TIMPs)肝纤维 化是由于ECM的合成增多降解减少导致的，而ECM主要是 由MMPs和TIMPs进行调节，因此，MMPs和TIMPs之间的 比例和种类与肝纤维的发生发展有着密切的关系^[1°^]。有研究 报道多种MMPs均能在不同程度上降解ECM^[11]，通过肝纤维 化大鼠模型相关实验证实MMP-1、MMP-8、MMP-13与肝纤 维化程度和肝细胞增殖情况明显相关^[12]。也有研究表明 MMP-2在降解ECM中发挥着至关重要的作用，MMP-2主要 降解胶原中的I型胶原和IV-C^[13]。TIMPs是MMPs的专一 抑制剂，MMPs —旦被激活就会受到TIMPs的抑制，以保持二 者之间的动态平衡^[w]。肝纤维化时，肝星状细胞被激活，

TIMP-l，TIMP-2的表达增加，对MMPs的抑制作用加强，从 而使ECM的降解减少，ECM的沉积增多，进一步导致了肝纤 维化的发展^[15]。定量检测血清中MMPs和TIMPs可以很好 的了解纤维化的状况^[16]。

2血清学诊断模型

FibraTest简称FT，于2001年被法国研究小组建立，首先 被用于HCV感染患者之后被不断的调整修改，后来广泛应用 于各种原因导致的肝纤维化的诊断。具体方法为测定患者血 清中_a2-巨球蛋白、结合珠蛋白、载脂蛋白-AI、记录总胆红素和 谷氨酰转肽酶的数值，结合患者的年龄和性别计算出FT的数 值。通过FT值能较好的诊断肝纤维化，Castera等^[17]的研究 中报道，FT对严重纤维化和肝硬化的ROC曲线下面积分别 为0.90和0.87。有学者研究表明，FT联合瞬时弹性记录仪 能更准确地评估慢性乙型患者是否有显著性肝纤维化，提高诊 断的特异度和保证诊断准确率^[18]。应用较多的还有Fi- broSpectn诊断模型，是由美国的Patel等M提出的肝纤维化 诊断模型，由基质金属蛋白酶抑制剂-1、透明质酸和巨球蛋 共同组成。〇3&等_研究表明，在93例丙型肝炎患者中发 现 FibroSpect n 的 ROC 曲线下面积为 0. 879，FibroSpect n 的 评分与肝纤维化分期相关，当评分<25分可诊断为轻度纤维 化；评分>85分可诊断为中重度纤维化。

3影像学检查

3.1腹部超声腹部超声在肝纤维化诊断中具有价格低廉、 操作简单、无创等特点比较容易被患者所接受。腹部超声主要 从肝脏包膜光滑度、血管走形、胆囊壁状态、脾脏厚度、肋下长 度及门静脉主干内径等多方面来评价肝纤维化程度。Jeong 等^[21]研究表明，将超声检查和血清学指标联合来评价肝纤维 化，能够提高准确性，超声波积分达到7时，诊断准确率为 85. 9%，特异度高达95.2%。超声检查在肝纤维的评价中虽 然比较直观方便，但其诊断价值仍然未明确，还需要结合其他 指标来综合评价。

3.2瞬时弹性记录仪瞬时弹性记录仪是在超声诊断基础上 建立起来的一种无创、快速诊断的技术。在肝纤维化无创诊断 技术中，瞬时弹性记录仪是近年来国际及国内比较推崇非创伤 性检查。八纪1^1等^[22]研究报道在748例慢性肝炎患者中，比 较了肝穿刺活检和瞬时弹性记录仪技术二者在诊断肝纤维化 中的准确性，结果显示瞬时弹性记录仪检测技术诊断的准确性 要高于肝穿刺活检。3_6〇等^[23]对慢性病毒性肝炎导致的纤维 化中的研究也表明了瞬时弹性记录仪在诊断肝纤维化中的准 确性高于肝穿刺活检。有研究表明影像学检查瞬时弹性记录 仪的检测值大于10.6 kPa且出现肝损伤的临床症状时，提示

有显著性肝纤维化^[24]。瞬时弹性记录仪检测在诊断肝纤维化 中也有一定的局限性，容易受到患者年龄、肥胖等因素的影响， 同时对于脂肪肝、胆汁淤积、腹腔积液等的患者检测时受到不 同程度的限制。为了提高肝纤维化检测的准确性，瞬时弹性记 录仪检测技术还需要联合其他检测方法来综合评价。

4小 结

目前诊断肝纤维化的金标准仍然是肝穿刺检查，但其为有 创检查，穿刺可引起出血、疼痛，甚至可能会损伤体内重要脏器 且存在取材部位局限、可重复性差、价格昂贵等缺点，不容易被 患者所接受^[25]。鉴于上述原因，近年来，血清学检测指标和影 像学检查越来越多地被应用到临床中，二者的联合应用在诊断 肝纤维化中有较高的实用价值。肝纤维化的无创检测值得在 临床工作中不断地探索和研究，针对不同病因导致的肝纤维化 建立不同的诊断模型，以便更好地服务于临床。

  成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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