FibmScan检测慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的准确性与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

 [摘要]目的成都华西华科研究所研究验证瞬时弹性检测仪FibroScan检测慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者肝纤维化程度的准确性。 方法选择我院2009年7月一2012年7月CHB患者198例为研究对象。所有患者行经皮肝脏穿刺活体组织检查，并经FibroScan 检测肝脏硬度值，同时检测肝功能、PLT和肝纤维化4项[透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、IV型胶原（IV-C)和ID型前胶原 (PC1)]等指标。结果肝脏硬度与肝纤维化程度密切相关。病理检查结果显示:S1、S2、S3和S4期患者的受试者工作特征曲 线下面积分别为0.97、0.94、0.95和0.96,诊断界值分别为4.3、6.9、11.9、16.9 kPa。血清学指标中ALB、TBIL、CHE、PLT、HA、LN 和IV-C与肝脏硬度值相关(P<0.001 )。结论FibroScan对CHB患者肝纤维化程度的诊断有较好的准确性。

肝纤维化是各种慢性肝病损伤修复过程的共 同结果，最终可能发展成为肝硬化。因此，准确了解 肝纤维化程度对疾病的治疗及其预后具有重要的 意义。目前肝脏活体组织检查(肝活检)被认为是诊 断肝纤维化的“金标准”。但由于其是一种有创检 查，并且肝纤维化在肝内分布不均匀以及标本和观 察者之间的差异可造成诊断误差p],因此，探索以 非创伤性检查替代肝活检已成为趋势。血清学指标 多数只能反映肝炎活动期肝纤维化状况，不能反映 静止期的肝纤维化程度，且同种血清学指标在不同 实验室的检测值有一定的差异。瞬时弹性成像是对 肝脏的物理参数的直接测量,不受肝外其他因素的 干扰，是一种诊断肝纤维化的无创、快速的检测方 法，目前已有相关报道。本研究旨在扩大样本量，进

[基金项目]中国肝炎防治基金会王宝恩肝纤维化研究基金面上项 目（2010xjs002)、重点项目

一步研究瞬时弹性成像技术检测慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B, CHB)患者肝纤维化程度的准 确性。

1对象与方法

1.1对象筛选我院2009年7月一2012年7月 经病理检查诊断为CHB的患者198例进行研究， 其中男116例，女82例，年龄18~57(36.56 ±8.91) 岁，体质量指数 18.59~27.76(22.64 ±2.85)。诊断 符合2000年版《病毒性肝炎防治方案》的相关标 准。试验方案获我院医学伦理委员会批准,患者均 签署知情同意书。

1.2方法检测患者肝功能、PLT及肝纤维化4项 [透明质酸(HA)、层粘连蛋白（LN)、IV型胶原（IV- c)和m型前胶原(pcm)]。所有患者同意接受肝脏 病理检查，同时应用瞬时弹性扫描仪（FibroScan; Echosens，Paris，France )对每位患者进行肝脏硬度 值测量。为减少操作误差，增加检测准确性，由不同 检测人员检测2次，检测时间为同一天上午及下午

传染病信息

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餐后2 h之后，取2次检测结果的平均值。检测方 法参照文献[4]。肝脏病理检查及肝脏硬度检测均 在1周之内进行。肝组织病理标本由我院病理诊 断与研究中心进行肝纤维化评分。病理评分标准 参考2000年版《病毒性肝炎防治方案〉》³¹。

1.3统计学处理应用SPSS 10.0软件进行统计 分析。肝脏硬度与肝纤维化程度相关性用Spearman 秩相关分析。FibroScan诊断肝纤维化的准确性用 受试者工作特征（receiver operating characteristic， ROC)曲线分析。以肝组织病理检查为“金标准”，计 算FibroScan诊断肝纤维化的灵敏度（sensitivity, Se )、特异度（specificity,知）、阳性预测值（positive predictive value, P/V)和阴性预测值（1^3如6卩16- dictive value, )。检验水准 a=0.05。

2结 果

2.1肝脏硬度与血清学指标相关性分析198例 CHB患者肝脏硬度值为2.8~45.0(9.7±3.1) kPa(图 1)。HA和IV-C与肝脏硬度值呈中度正相关,TBIL

和1^与肝脏硬度值呈弱正相关,人1^、0^和？1^ 与肝脏硬度值呈中度负相关(表1)。

肝纤维化分期

图1不同肝纤维化程度患者的肝脏硬度 Figure 1 Liver stiffness values of patients with different liver fibrosis stages

表1患者血清学指标及其与肝脏硬度相关系数 Table 1 Levels of serum biochemical parameters and the correlation coefficients between serum biochemical para­meters and liver stiffness

指标	最小值,最大值	尤±5	n	尸值
TBIL(pLmol/L)	2.1,75.2	21.9 土 31.2	0.32	<0.001
ALB(g/L)	32.0,55.0	40.9±5.3	-0.53	<0.001
CHE(U/L)	4 802.0,9 817.0	6 199.3±1 996.8	-0.50	<0.001
PLT(xl012/L)	98.0,298.0	149.6±63.4	-0.43	<0.001
HA(|xg/L)	62.0,595.6	225.1±293.6	0.48	<0.001
lnWl)	24.5,612.5	205.2土302.0	0.29	<0.001
IV-C(fjLg/L)	21.5,326.4	105.2±100.7	0.51	<0.001

2.2 FibroScan诊断各期肝纤维化的ROC曲线以 19 8例患者病理检查结果为“金标准”，绘制 FibroScan诊断各期肝纤维化的R0C曲线（图2)。 用Hanley-McNeil非参数法计算R0C曲线下面积

(area under the receiver operating characteristic curve,

AUROC )。选取各ROC曲线斜率为45度切点位置 的值为诊断界值，计算其对应的Se、Sp、PPF和 结果提示，各期AUROC均>0.9,&、知、和MY 均较高，说明FibroScan诊断价值较高(表2)。

1-Sp

图2 FibroScan诊断肝纤维化的ROC曲线 Figure 2 ROC curves for assessment of liver fibrosis by using FibroScan

表2 FibroScan诊断试验评价结果 Table 2 FibroScan values for assessing liver fibrosis stages

肝纤维化分期	AUR0C诊断界值（kPa)		Se	SP	PPV	NPV
多S1	0.97	4.3	0.93	1.00	1.00	0.86
為S2	0.94	6.9	0.91	0.93	0.98	0.76
5= S3	0.95	11.9	0.94	0.93	0.84	0.97
S4	0.96	16.9	1.00	0.90	0.62	1.00

3讨 论

肝纤维化是CHB向肝硬化发展的前奏和必经 环节,也是一个动态的过程，涉及细胞、细胞因子和 细胞外基质之间的复杂变化。HBV靶向损伤肝细 胞，产生释放纤维性介质，并诱导炎症细胞入肝，使 损伤的肝细胞凋亡，刺激肝成纤维细胞产生纤维活 性。炎症细胞激活肝星状细胞分泌胶原，因而炎症 细胞和产生纤维的细胞相互刺激形成恶性循环，使 得肝脏的细胞外基质产生超过降解，从而使过多的 细胞外基质沉积在肝脏组织中，导致肝脏正常结构 的破坏与重建，形成肝纤维化。在临床工作中，及早 发现重度肝纤维化及肝硬化并采取相应治疗措施 极其重要。

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目前肝活检虽然仍是评价慢性肝病所致肝纤 维化程度的“金标准”,但这项检查有其自身的局限 性和潜在风险，而且通过一次肝脏穿刺不能把肝纤 维化动态发展过程检测出来近20年来许多学 者为寻找非创伤性定量诊断肝纤维化的方法进行 了大量探索，包括应用二维超声和多普勒超声等 物理方法，以及各种生物化学方法等。但与肝活检 相比，无一能达到满意的&和Sp。采用多项参数 的复合指标，最多也只能减少肝活检次数的1/3^[7]。 因此，许多研究者一直在寻找非侵入性的诊断肝脏 疾病的方法。近年来发展的瞬时弹性成像技术正 是一种无创、无痛、快速、简单、客观的定量检测肝 纤维化的方法，可通过测量肝脏硬度来评估肝纤 维化的程度简单地说，这种技术的原理是利 用弹性剪切波在肝脏组织中传播的速度来测定肝 脏的硬度值，肝脏组织硬度越高，弹性剪切波的 速度越快心' 测定的肝脏硬度值范围为2.8~ 75.0 kPa。有研究表明，应用FibroScan测定肝脏硬 度值可以准确诊断慢性肝病患者肝纤维化的程 度。但也有研究表明，FibroScan检测肝纤维化程 度受到转氨酶、胆红素升高、肝细胞炎症、水肿和 肝脏血管充血等因素影响™。

关于瞬时弹性成像技术的研究已经有许多报 道，本研究针对CHB患者，并扩大研究样本量，旨 在进一步证实应用瞬时弹性成像技术检测CHB患 者肝纤维化程度的准确性。由于病例数所限，本研 究并未对转氨酶、胆红素、肝细胞炎症、水肿、肝脏 血管充血以及患者的抗病毒治疗情况等因素做出 要求。我们对所有患者进行了 FibroScan检测，为增 加FibroScan操作准确性，由不同检测人员进行2 次检测，经与其肝活检结果比较，2次检测结果及其 平均值均令人满意。我们取2次肝脏硬度检测值的 平均值与血清学指标进行比较，结果表明：ALB、 TBIL、CHE、PLT、HA、LN和1V-C与肝脏硬度值相 关0<0.001)。同时,R0C曲线分析显示肝纤维化 各期的AUR0C均>0.9,同样证明了 FibroScan诊 断准确性高，表明肝脏硬度与肝纤维化程度密切 相关，且重复性好。本研究表明，FibroScan能准确

检测CHB患者肝纤维化程度，肝脏硬度与肝纤 维化程度密切相关。因此，FibroScan作为一种无 创并可靠的测量肝纤维化程度的手段，对于慢性肝 病患者的跟踪随访和患者管理具有价值。

成都华西华科研究所

研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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