肝脏的超声弹性成像一一非酒精性脂肪肝（NAFLD)

非酒精性脂肪肝（NAFLD)是一个非常重要的公共卫生问题。它是美国最常见 的肝脏疾病，患病率为17%-46%[⁸⁷]，全球的患病率为6-35%，患病率的中位值为 20%^[88]。NAFLD分为两类：（1)单存脂肪肝（SS，占80%),肝脏的脂肪含量过高 但没有炎性损伤发生，（2)非酒精性脂肪性肝炎（NASH，占20%),肝脏的脂肪含 量过高并伴有炎性损伤发生，导致肝纤维化和肝细胞再生，可最终发展为肝硬化 ^[89][66]。NAFLD需要解决的一个重要临床问题是：如何准确区分这20%NASH患者和 剩余80%SS的患者。CT或MRI均可以发现肝脏脂肪，但是CT检查具有放射性， MRI检查的费用较高。并且常规的CT和MRI检查并不能鉴别SS和NASH，只有肝 活检技术才能鉴别这两类患者。对这17-46%的患者而言，肝活检的检查费用高，有 创操作的风险也有可能发生，因此必须寻找更合适的途径来解决这一问题。大部分的 研究发现是否有肝脂肪变性对肝脏硬度值并无显著影响^[90-93]。而可以确定的是肝脏炎 症会导致肝脏硬度值的增加，从而对于肝脏纤维化的分级具有一定的影响^[94-99]。 NASH的患者同样可能会因为肝纤维化和/或者炎症的发生导致肝脏硬度值的增加。 现在还不能明确SWE是否可以检测出早期的NASH，使用杨氏模量的定量分析也许 可以找到区分NASH和SS的最佳取值。尽管存在不足，可是肝脏弹性成像技术在未 来仍然可能成为一个能够区分NASH和SS的有价值的检测方法。

在一些临床研究中用瞬时弹性成像技术来诊断肝纤维化（社2)，当取值为 6.6-7.8kPa 时，ROC 曲线下面积为 0.78-0.99[49, 52, 100-103][78-83]，敏感度为 67-88%， 特异度为64-91%。同样，类似SWE的ARFI技术诊断肝纤维化（冴2)，ROC曲线 下面积为0.944[98]，其他一些研究表明NAFLD伴有肝纤维化(冴3)的患者，AUROC 曲线下面积为0.90-0.97[89, 104]。Guzman-Aroca等的研究[95]发现使用ARFI可以鉴 别NAFLD和NASH或者肝纤维化的患者，取值为1.3m/秒时，ROC曲线下面积为 0.899时，敏感度为85%，特异度83.3%。

(五）         酒精性肝病（ALD)

在美国，酒精性肝病的患病率为2.05%，是导致其慢性肝脏疾病的第二大病因 ^[106]。尽管酗酒会造成多种疾病，但是酒精性肝病仍然是导致这些酗酒的人们死亡的 最主要原因，2011年超过半数肝硬化患者的死亡原因被归结为酒精性肝病^[107]。与其 他可以引起CLD的病因类似，ALD的患者也需要进行肝纤维化程度的评估，以便了 解病程进展和进行合理治疗。

与NASH相似，酒精性肝病的患者存在肝脂肪变性和炎症，如果病程进展，最 终会导致肝纤维化。如果不及时进行治疗，ALD将发展为肝硬化^[108]。Nahon等^[109]

对147名酒精性肝病患者使用TE测量肝脏硬度与肝纤维化分级进行了相关性研究 (Y=0.70, p<0.0001)。他们参照Brunt评分系统诊断重度肝纤维化（冴3)和肝硬化 的ROC曲线下面积分别为0.94和0.87〇Nguyen-Khac等^[110]研究了 103名酒精性肝病 的患者，发现TE的检验效能优于相关的实验室检查，相关系数0.72 (p<0.014)。诊 断肝纤维化（2F2)和肝硬化的ROC曲线下面积分别为0.91和0.92。

Zhang等^[111]用ARFI技术研究ALD患者肝脏硬度值与组织学肝纤维化程度关系 时，显示两者关系密切（r=0.685，p<0.001)。他们使用Scheuer评分系统对肝纤维 化进行组织学分级，发现诊断肝纤维化（2S2)和肝硬化（S4)的ROC曲线下面积 分别为0.846和0.893。BardouJacquet等^[112]发现戒酒能明显降低TE测得的肝脏硬度 值，这也许表明肝脏弹性成像技术在戒酒过程中也许可以起到监测作用。

(六）自身免疫性肝病（自身免疫性肝炎，原发性硬化性 胆管炎，原发性胆汁性肝硬化）

原发性胆汁性肝硬化（PBC)。PBC通常抗体实验阳性，临床诊断并不复杂。对 其进行组织学检查的主要作用是为评价治疗效果以及预后提供一个基线标准^[113][92]。 Corpechot等^[114]的研究发现使用TE测得的肝脏硬度值与PBS和PSC患者的肝纤维 化程度密切相关。Zhang等^[115]的研究发现使用SWE得到的结果与PBC患者的肝纤 维化分级程度相关性更佳。可是，治疗PBC使用的甲氨蝶呤会引起肝纤维化的发生 ^[116]。因此，PBC患者在长期的甲氨蝶呤治疗过程中需要使用肝活检来定期进行跟踪 监测。如果这些PBC患者将来可以使用弹性成像技术进行肝纤维化程度的监测，他 们的生活将发生质的变化。

PSC:原发性硬化性胆管炎。PSC在美国的总体发病率约为0.9/100000,每100000

人的患病率为13.6人^[117]。与PBC，PSC相类似，需要进行肝活检来了解患者肝脏纤 维化的程度。Corpechot等^[114][93]发现TE测得的肝脏硬度值和病理学肝纤维化分级之 间存在密切相关性（r=0.84, p<0.001)。在随访研究中^[118]，他们发现TE对2F2级的 肝纤维化具有非常高的诊断精确度，敏感性和特异性分别为72%和89%，取值为 8.6kPa时，ROC曲线下面积为0.84。他们也得出基线的测量和肝纤维化的进展程度 是PSC患者预后影响因子的结论。在一项168例PSC患者的队列研究中，他们还发 现在四年内，肝脏硬度值大于11.1kPa或者每年硬度值增加超过1.5kPa的患者发生死 亡、肝移植或者并发症等的风险将会增加十倍^[118]。然而，Ehlken等^[119詞也指出，必 须了解一些混杂因素对肝脏硬度值测量存在干扰，例如进食，胆汁淤积，炎症，还有 急性肝炎都将导致肝脏硬度值的增高，这些情况下测得的肝脏硬度值的增加并不一定 意味着患者慢性肝脏疾病出现恶化。PSC中40%-50%的患者存在胆道梗阻引起的胆

瞬时弹性成像评价肝纤维化的价值

汁淤积现象，测量其肝脏硬度值时也应当考虑进去这一因素。

自身免疫性肝炎（AIH)。尽管肝活检诊断对于监测和诊断病情是必要的，但是 弹性成像技术同样可以用于监测病程进展。不过弹性成像技术评估自身免疫性肝炎的 文献有限。Righi等^[120]认为SWE可以从健康自愿者中鉴别出重度的肝纤维化患者。 Romanque等也报道了自身免疫性肝炎患者具有和肝纤维化程度不成比例的高硬度 值，因此，推算界定AIH与其他疾病的阈值需要更加谨慎。

(七）评估和预测肝代偿和失代偿疾病的应用

在临床上，代偿性肝硬化的诊断并不能只是依赖于某一种检查的结论。临床医生 经常会联合考虑几种相关检查的结果一起来判断患者当前的病情，其中可能不仅仅包 括一些常规的实验室检查和影像学检查，还包括一些其他的非侵入性检查方式，从而 综合分析来得出自己的结论。例如一些特定的血清学标记物，有白蛋白，胆红素，血 小板计数，AST/ALT比值，这些对于判断肝脏是否处在代偿状态均是有所帮助的。 然而可以独立精确判断从代偿期发展为失代偿状态风险的血清学标记物是缺乏的。肝 静脉压力梯度(HVPG)，是一个非直接测量肝脏中心压力的方法，可能是一个判断代 偿患者预后的有效方法^[121-123]。然而，它是一种侵入性的检查方法，应用受到限制； 而且，其一系列的试验对病人而言是繁冗和有一定风险的。在近期的CLD (chornic liver disease)的研究项目中发现非侵入性检查有潜力预测发生失代偿的患者。

TE可以检测出门静脉高压的存在，和HVPG有良好的相关性[124]。一些前瞻性 的队列研究己经发现LS能够预测失代偿性肝硬化，HCC，慢性丙型病毒性肝炎，慢 性乙型病毒性肝炎，和胆汁淤积性肝脏疾病的预后^[125-127]。然而，这些研究的结论并 不完全一致，这些个研究的样本量不足和肝脏相关事件数量很少使得他们都可能存在 II类错误。

Robic等人^[128]将LS和HVPG对CLD患者的诊断效能进行了比较。在这个研究 中包括100名患者，进行了 2年的随访，41例患者发生了至少一例肝脏相关并发症。 HVPG和LS对预测这些并发症发生的能力上并没有显著地不同，AUROC曲线下面 积分别是0.82和0.84。当只考虑一个并发症与门静脉高压相关时，两种方法都被认 为是准确的：HVPG和LS的AUROC曲线下面积分别是0.83和0.85。并且，在有 65个肝硬化病人的亚组中，HVPG和LS的诊断效能也是接近的。LS值大于21.1kPa 是最高风险组^[128]。

Corpechot等^[118, ^125]发现不仅是和基线LS值比较可以预测患者的预后，LS值每 年改变的程度也同样可以得出类似的结论。对103例PBC患者的分析中发现，TE测 量的LS每增加2.1kPa/年，将会以8.4倍的几率增加肝脏失代偿，肝移植，或者死亡

的风险（p<0.01)。73个坚持随访四年的PSC患者，当LS>11.1kPa或者LS每年增 加>1.5kPa，他们发生肝脏并发症、肝移植、和死亡的风险增加了十倍。

弹性成像技术也许还能够帮助鉴别亚临床的肝硬化患者，这类患者最可能进展为 失代偿性肝病。一例入组了 101例临床肝硬化患者的单中心研究发现LS大于13kPa 和LS小于13kPa的患者相比较，较高硬度值组在未来出现更为严重的并发症如HCC、 胃底食管静脉出血、腹水的可能性更大^[129]。

(八）         原发性肝癌

除了出现失代偿性疾病和死亡，较高的LS也和HCC的发生发展具有相关性。 Kim等^[130][78]研究了 285例患有慢性乙型肝炎的患者，虽然实验室检查或者临床表现 没有明显肝硬化，但是TE检查LS值大于13kPa。在随访了中位数为49个月的调查 中，累积的HCC发病率在亚临床肝硬化组明显比对照组要高（p<0.01)。在亚临床 肝硬化组有16例病人发现HCC (千分之13.3每年）和而在对照组是36例（千分之 3.4每年）。进行多元回归分析发现，当没有进行抗病毒治疗时，亚临床肝硬化是发生 HCC的一个独立风险因素。在一项meta分析中，所有患者均进行了弹性成像检查（17 个研究，共7058例患者），Singh等^[131][79]发现LS基线和HCC发病风险增高相关， 尤其是和失代偿和死亡的风险增高相关。LS基线和肝脏失代偿的风险增高显著相关 (6 个研究；RR_: 1.07;95%CI_: 1.03-1.1)，HCC(9 个研究；RR_: 1.1;95%CI1.05-1.18)， 死亡（5个研究：RR: 1.22; 95°%CI: 1.05-1.43)，或者包括了以上全部结局（7个研 究；RR: 1.32; 95%CI: 1.16-1.15)。

(九）         监测抗病毒治疗的效果

弹性成像技术也可以监测进行抗病毒治疗的患者。LS测量值的逐步下降能够成 为治疗有效的有力证明。在一个有120例进行抗病毒治疗的乙型肝炎患者的单中心队 列研究中，每年这些患者都进行弹性成像检查，并将他们的LS测值进行比较，证实 了肝纤维化逐步得到恢复，这样的患者第一年占30%，第二年占48%，第三年占54%， 第四年占65%，第五年占61%。但这个结论没有和病理或者临床数据进行对照。在 另一个独立的研究中，当使用恩替卡韦抗病毒治疗有效时，LS值的升高和将来肝硬 化并发症的发生是相关的^[132][80,^81]。有慢性丙型肝炎的患者，持续抗病毒有效时，TE 测量的LS值是下降的^[133][82]。在另一个类似的研究中，47例进行持续抗病毒治疗 (SVR)与51例没有进行SVR的患者进行比较时，前一组ARFI和TE测得的LS 值都明显较低^[134][83]。这些研究结果提示我们抗病毒治疗能够帮助患者最大程度地降 低发生慢性肝病并发症的风险。

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