瞬时弹性扫描仪在肝纤维化诊断中的应用价值与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
瞬时弹性扫描仪在肝纤维化诊断中的应用价值与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
肝脏活检目前仍 然是诊断肝脏 纤维化的金标 准，但是由于肝 活检的有创性和 抽样误差限制了 其在临床的使用， Fibroscan是近年 内研发的无创、 简便的测定肝脏 纤维化的仪器，其 诊断的价值对临 床有指导作用.
摘要
瞬时弹性扫描仪(Fibroscan, FS)是一种新型 的、无创性的通过测定肝脏硬度值来评估慢 性肝脏疾病患者肝纤维化程度的仪器.他具有 操作简单、快速、重复性好等优点.目前，FS 不仅用于慢性丙型肝炎患者肝纤维化的测定, 也可用于其他原因引起的肝脏疾病的肝纤维 化测定.FS对测定早期肝硬化及合并肝硬化 并发症患者的肝脏硬度值有较大的价值.由于 FS能被患者普遍接受及可以重复测定，因此 可用于监测肝脏纤维化的进展或逆转,指导临 床治疗.但FS在临床应用中也存在一些影响 因素和一定局限性.本文就FS在肝纤维化诊 断方面的应用价值作一综述.
关键词:瞬时弹性扫描仪;肝纤维化;应用价值
〇引言
肝脏纤维化是所有慢性肝脏疾病进展的结果[1], 是肝硬化发展过程中的中间环节，在代偿期肝 硬化的患者中，每年发展成失代偿期肝硬化，肝 癌的比例及死亡率分别为4%、3%、3%m.对 肝纤维化的早期诊断有助于预测疾病的后果及 早期制定合理治疗方案，从而延缓肝纤维化发 展成肝硬化甚至肝癌的进程.肝纤维化的诊断 方法在最近几年进展很快，研发无创性的，可 靠的测定肝纤维化的方法一直是近年的研究热
点，瞬时弹性扫描仪(fibroscan, FS)是2003年由
Sandrin等研制的应用超声波技术测定肝组织 弹性的方法，他是一种新型、无创、快速、操 作简单、可以重复及床旁测定肝脏纤维化的仪 器。有许多研究证实，FS测定的肝纤维化值和 肝脏组织纤维化程度的METIVIA分期相关[3' 但他对评价肝纤维化程度的准确性及各期的分 界(Cutoff)值与肝组织纤维化METAVIR分期的 对应性，受一些因素的影响.
1原理和结果解释
FS是以超声检查为基础，通过测定肝脏硬度值 判断肝纤维化和肝硬化分级[6], FS由3个部位组 成：能产生超声波并作为超声波接收器的换能 器，位于换能器上能发出低频震动波的探头及 记录数据的软件程序.超声换能器探头安装在 振动器的轴上，低振幅、低频率的振动通过换 能器探头换能，产生一种弹性剪切波在组织中 传播，脉冲-回波超声捕获装置跟踪剪切波并测 定他的速度，剪切波在肝脏组织中的传播速度 直接反应肝组织弹性度，组织越硬，剪切波传播 越快，测定的值越高.测定时，患者仰卧位，右上 肢上举放在头部，换能器的探头放在患者右侧 肝脏部位肋间隙的皮肤上，垂直于皮肤，测量位 置定好后，检查者按探头按钮开始采集图像，软 件会自动分析测定是否成功，测定值的单位用 千帕(kPa)表示，成功测定10次后取中位数即是 最后测定值，测定的深度在距离皮肤25-65 cm, 测定的肝脏弹性度值的范围为2.5-75 kPa,肝脏 硬度测定结果的有效性取决于两个重要的参数， 四分位数间距：反应了有效测定值的一致性，不 能超过中位数的20%-30%;成功率：是测定成功 的次数除以总的采集次数，至少60%以上.以测 定的敏感度为纵坐标，1-特异度为横坐标，每个 阈值的敏感度和相对应的特异度在坐标图上都 成为一个点，将这些点连成线，即为接受者操作 特性曲线(ROC曲线).ROC曲线下面积(AUROC) 反应测定组织硬度的准确性，曲线下面积越接 近于1，准确性越高m.
2 FSffi肝纤维化诊断中的应用价值
FS作为肝纤维化无创性诊断的检查方法之一， 评价其应用价值在于其诊断肝纤维化的准确性 及其与金标准肝组织纤维化分期的相关性.肝 活检仍然被看做是诊断肝脏纤维化的金标准， 但肝活检是有创性的检查，可能给患者带来痛
苦及出现一些并发症甚至死亡(据报道死亡率为
1. 1%-0.01%)[8]. —部分患者不能接受，而且肝活 检难以重复进行、存在抽样误差，不利于了解 肝纤维化这个动态发展过程[9_11].几种血清学的 指标：如透明质酸，层粘蛋白，IV型胶原纤维及III 型前胶原；几种肝纤维化评分模型：如APRI指数, AAR指数，Foms指数,FibroTest等，均可以用于测 定肝脏纤维化程度[12_15]，但这些血清学指标易受 肝外情况的影响[16’17],当这些评分模型单独用于 研究时，由于各实验室间的差异使他们的诊断性 能降低[18_2°1多个研究证实:FS可以测定肝病患者 的肝脏纤维化程度，肝脏纤维化程度越重，FS测 定值越高，且FS测定值和肝脏纤维化METIVIA分 期相关性高[6>23]. FS是无创性、简洁、快速的检 查，大多数患者都容易接受，反复检测可以监测 肝脏纤维化的进展或者逆转情况p4]. FS测定值是 一个客观的物理学参数，该参数与肝脏硬度直 接相关，不受肝外情况的影响，理论上用于所有 的慢性肝病患者[25’26].因此FS的应用范围宽，适 用人群广，可重复性好，具有很大的应用价值.
3 FS在各种肝病所致肝纤维化中的应用价值
3.1病毒性肝炎
1.1 FS在丙型肝炎后肝纤维化诊断中的应用 价值：丙型肝炎病毒所致的肝脏纤维化是丙型 肝炎进展的结果，其纤维化的程度作为疾病进 展、是否需要抗病毒治疗及了解抗病毒治疗 疗效的重要参考[27'28]. FS在诊断丙型肝炎后肝 纤维化或者丙型肝炎病毒合并艾滋病毒感染致 肝纤维化均有较大意义，肝脏硬度测定(LSM) 值与肝脏纤维化的METAVIR分期相关性较高, 尤其对于明显肝纤维化和肝硬化患者(表1)，^ 彡3 的AUROC 为 0.85-0.91，尸=4的AUR0C 为 0.90-0.99.因此LSM值可以作为丙型肝炎治疗 时机的选择和判定治疗效果的参考指标之一. Cast6ra指出，在FS和FibroTest结果一致的情况 下，对F彡2, F彡3, F = 4的患者分别有84%, 95%, 94%的患者肝活检可以证实，联合以上二种检查 方法能让大部分患者避免肝活检p9,3°].
1.2 FS在乙型肝炎后肝纤维化诊断中的应用价 值：FS最先用于丙型肝炎后肝纤维化的诊断，近 年来对FS在乙型肝炎后肝纤维化的研究逐渐增 多，对乙型肝炎病毒致肝纤维化，其肝脏硬度值 与肝纤维化的分期的相关性也大，特别是对于 明显肝纤维化和肝硬化的患者(表2)，且与丙型 肝炎病毒致肝纤维化具有相近的Cutoff值，F多
1.3 ■相矣根違
1.4 FS测定的可重复 性较好，对肝脏纤 维化METIVIA分 期F彡3及F彡4的 患者，FS值和肝脏 纤维化分期的相 关性较好.
1.5 诊断慢性丙型肝炎纤维化分级的肝脏硬度阈值(Cutoffl
1.6 肝脏纤维化分级tMe_
|
作者 |
n |
合并HIV |
F^l F^2 F^3 Cuto唯(kPal AUROC CutofftSkPal AUROC CutofffStkPdl 秦 |
yjR〇c |
F = 4 CutoffdlkPa) |
AUR0C |
||||
|
Ziol等则 |
327 |
s |
|
|
8.7 |
0.79 |
9.6 |
0 91 |
14.5 |
0.97 |
|
Sancfrin等丨础 |
106 |
否 |
5.7 |
0,90 |
7.6 |
0.88 |
|
0 91 |
|
0.99 |
|
Castera 等1291 |
183 |
否 |
|
|
7.1 |
0.83 |
9.5 |
0.90 |
12.5 |
0.95 |
|
Obara 等141 |
51 |
s |
5.6 |
0.87 |
9.5 |
0.92 |
10.3 |
0.85 |
17.2 |
0.90 |
|
Ogawa 等162 丨 |
161 |
5.' |
:.6J<中位数厂：乂。 |
- 9.1仲位数> |
13.7仲位勘 |
26.4<啦勘 |
||||
|
Ledinghen 等1631 |
72 |
.癍. |
|
|
|
0.72 |
|
0.91 |
11.8-14.5 |
0.97 |
|
Vergara 等 |
169 |
■慶/ |
|
|
7.2 |
0.87 |
|
|
14.6-17.6 |
0.95 |
1.7 AUROC: ROC曲线下面积，反映试验的诊断价值,AUR0C越接近1,沴断的准确性越高.Cutoff值为各纤维化分期硬度平均值.
1.8 表2诊断慢性乙型肝炎纡维化分级的肝脏硬度阔值{Cufo相
1.9 肝脏纤维化分级tMetavIri
|
储 |
n |
F^l |
F為2 |
F>3 |
F = 4 |
|
Cufoff(l(kPa) AURCX CutofiHlkPa) AUROC CutoffHIkPO) AUROC |
Cutofffilkl^) AUROC |
||||
|
Marcellin^1^ |
202 |
|
7.2 0.81 |
8.r/10.5r- 0.93 |
11.CT/18.2n 0.93 |
|
Ctian#® |
161 |
6.S/4.2 0.80 |
|
8.4 0.87 |
9.0^13.4° 0.93 |
|
Ogawa等咖 |
68 |
.6.4(中位勘...... |
9.5(中位勘.... |
11.4(中位勘 |
15.4< 中勘 |
1.10 m灵敏度和特异度之和最大时;n珍断准确性最高时.
1.11 表3诊断肝硬化及其并发症的肝脏硬度阈值丨Cutoffi
|
作者 |
n |
病因 |
CutofftkPa) |
AUROC |
|
预测并雜的肝脏设度〇!Cutofffkpa» |
|
|
食管静脉曲张肝硬化腹水史 2级以上ChildB/C级 |
瓶 |
||||||
|
Ganne-Garrie 等131 |
1 1 257 |
.各？r.., |
14,8 |
0.95 |
|
|
|
|
Foucher 等1221 |
711 |
各种a . |
17.6 |
0.96 |
27.5 |
37.5 491 |
53.7 62.7 |
|
Kim等脚 |
194 |
撕 |
10.3 |
0.80 |
|
|
|
|
Castera 等【33t |
298 |
丙型肝炎麟12.5 |
0.96 |
21,5 |
|
|
|
1.12 s包括丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病毒合并感染、酒精性、非酒精性、自身免疫性等.
1.13 3的AUROC为0.87-0.93,尸=4的AUROC为0.93.
1.14 乙型肝炎与丙型肝炎后肝纤维化的F0-F4分期 的Cutoff值是否一致，需要积累更多的临床资料. 若有差异，可根据病因来制定肝纤维化分期的 Cutoff值.
1.15 3.2肝硬化及合并并发症患者FS对于诊断慢性 肝病患者肝硬化的准确性高，但报道的Cutoff值 在10.3-17.6 kPa之间，各报道存在差异(表3)•这 和所选的研究人群和肝硬化的病因有关.Ganne- Cairie指出使用14.6 kPa作为肝硬化的分界，排除 肝硬化比预测肝硬化的意义更大，假阴性率主 要由于非活动性肝硬化或者大结节性肝硬化[31].
1.16 因此在临床的应用中，这个值可作为用来作为 排除肝硬化的Cutoff值.Foucher还指出不同的 Cutoff值不仅可以诊断肝硬化，还可以区分肝硬 化的并发症如食管静脉曲张，腹水史，肝癌和食 管出血.多个研究指出肝硬化的Cutoff值可区分 有无伴食管静脉曲张的肝硬化的患者，报道的 Cutoff值在21 kPa以上[23’32’33]，肝脏硬度值的测定 可以预示肝硬化的并发症，肝脏硬度值越高，越 可能合并严重并发症，通过肝硬度值测定，临床 医师可以评估患者发生并发症的风险及行食管 内窥镜检查的风险，积极预防并发症的出现[34'35]. 尽管Fibroscan测定值对预测严重肝纤维化和肝
硬化准确率更高，但可以较早发现早期肝纤维 化的患者，从临床的意义来说，对预防其发展成 肝硬化及出现并发症意义重大[4361.
3.3酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病FS对 酒精性及非酒精性肝病患者肝脏硬度测定的 Cutoff值与其纤维化分期相关性好.NGUYEN- KHAC等指出酒精性肝病的患者，对METAVIR 分期F彡2的AUROC在0.90以上，METAVIR分期 F彡1，F彡2, F彡3, F彡4的Cutoff值分别为5.9、 7.8、11、19.5kPa[37]. Yoneda等发现肝脏硬度 值与非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化程度明 显相关，且不受脂肪变性的影响，FS预测各期肝 纤维化的R0C曲线下面积分别为F1: 0.93, F2:
2. 87, F3: 0.90, F4: 0.99, METAVIR分期F>1，F>2, F>3, F>4的Cutoff值分别为5.9、6.65、9.8、17.5 kPa[38’39].对于明显肝纤维化和肝硬化的患者，其 Cutoff值及AUROC与病毒性肝炎具有相近的值.
1.17 FS测定值的影响因素
许多研究已经证实了FS的临床应用价值，他的 测定值和肝脏组织的纤维化程度(F0-F4)均有高 度的相关性[29’4~42].但是，肝脏硬度值也受肝脏 纤维化以外的其他因素的影响，几项研究显示 了在转氨酶升高的慢性病毒性肝炎患者和急性 肝脏损害的患者中肝脏硬度值可能受转氨酶影 响，Coco对228例病毒性肝炎的患者研究后指出, 在慢性肝炎患者中，除了肝脏本身纤维化,ALT 是独立影响肝脏纤维化FS测定值的因素，对处 于相同肝纤维化分期的患者，ALT正常者的肝 脏硬度值较ALT升高者低，当ALT升高时，患者 的肝硬度值升高1.3-3倍[43]. Sagir等报道20例各 种原因引起的急性肝脏损害患者的肝硬度值, 其中15个患者肝脏急性炎症期肝脏硬度值超过 12.5 kPa,这些患者的超声检查没有提示肝硬化, 11个患者肝活检也没提示肝硬化，6个患者在转 氨酶恢复正常后肝脏硬度值都降到了 12.5 kPa以 下[44]. Arena等报道了 18名急性病毒性肝炎的患 者的肝硬度值和转氨酶水平的下降是平行的[451. Chan等研究显示，转氨酶对肝脏硬度值有影响， 特别是血清转氨酶的升高对无纤维化的患者的 FS测定值影响大，而对桥接肝纤维化和肝硬化 的影响较小[5].因此对明显急性肝脏炎症的患者， 临床医师对FS测定值的解释应多加注意，同时 应动态观察，其值不一定反映肝脏硬度，肝脏硬 度值除受肝纤维化程度影响外，还受肝细胞炎 症、水肿、肝脏血管充血影响t44].胆红素也是
影响FS测定肝纤维化的一个重要因素,Kim等测 定急性肝炎患者炎症期和恢复后的肝脏硬度值, 认为总胆红素的改变可能是影响肝脏硬度值改 变的因素之一[46].总胆红素的升高使肝脏硬度 测定值升高，Millonig等测定肝外胆汁淤积的患 者的肝脏硬度值提示，不管肝脏纤维化程度如 何，肝外胆汁淤积使肝脏硬度值增加，15个胆汁 淤积的患者有13个患者在胆汁淤积解除后FS测 定值均下降.肝外胆汁淤积的患者解除梗阻后， FS评估肝脏硬度是有价值[47].最近Lucidarme等 提出IQR/M(四分位差/肝脏硬度平均值)影响FS 测定值和肝活检不一致的影响因素，最适的值是
2. 21,而成功率不影响肝纤维化分级的准确性[3]. 据报道：未发现肝脏脂肪变性对FS测定值有影
b^[43-4s-49], m
少这些因素的干扰，应该考虑在患者转氨酶水 平或胆红素水平恢复正常后再行FS检查.
1.18 FS的可重复性和局限性
FS对肝脏硬度值测量的可重复性是他能广泛用 于临床的前提条件Sandrin等评估了 106名 丙型肝炎患者指出，FS检查的重复性好，操作者 之内和操作者之间的变异系数小，分别为3.2% 和3.3%[M8’52]. Boursier对操作者之间的一致性进 行了研究，对250例慢性肝脏疾病的患者，初学 者和专家之间检查的肝脏硬度的一致性随着肝 脏硬度的不同而有差异，对于FS测定值<9 kPa 的患者，组间相关系数是0.49,对于FS测定值彡9 kPa的患者，组间相关系数是0.87[49].对肝脏硬度 值更高的患者进行肝脏硬度的测定，初学者和 专家测定的值的相关性更高.Quelli等对不同病 因的慢性肝脏疾病的200例患者分别由2个操作 者对每个患者测2次LSM，操作者之内和操作者 之间的重复性极好，组内相关系数是0.98,对轻 度的肝纤维化，操作者之间的一致性降低(F0-F1 的组间相关系数是0.6, F多2的相关系数是0.99)， 对于肝脂肪变性细胞>25%的相关系数是0.90, 而肝脂肪变性细胞<25%的相关系数是0.98,对 于体质量指数多25 kg/m2相关系数是0.94,体质 量指数<25 kg/m2相关系数是0.98[52]，体质量指数 和肝脏脂肪变性对操作者的一致性无明显影响. 有Meta分析表明：FS对肝硬化诊断价值大，但是 对早期肝脏纤维化的诊断准确性有所降低[53]，FS 对于测定明显肝纤维化或者肝硬化患者的LSM 值重复性好.FS可以测定95%以上的慢性肝脏疾 病患者的肝脏硬度值，在不同的研究中报道失
■糸用要点
Fibroscan对临床 上无创性评估慢 性肝病患者肝纤 维化的程度具有 一定的指导价值.
败率为2.4%-9.4%[29’48’52].导致失败的因素主要是 肥胖，Foucher测量2 114例慢性肝脏疾病患者的 肝脏硬度指出，通过多因素分析唯一影响成功率 的因素是体质量指数>28[54],肥胖或超重的患者 由于使弹性波或者超声逐渐减弱，导致肝脏硬度 无法测定[54%. Kettaneh指出：体质量指数和年龄 影响成功率.肋间隙狭窄，年龄偏大的患者m测 定成功率降低，但有报道称年龄不会影响肝脏 硬度值[58]，对于合并腹水的患者，不能成功测定 其1^1^值[6’54].有学者建议对提高Fibroscan检测 的成功率，可以通过改进超声的探头来实现.
6结论
FS具有无创、无痛、快速、操作简单等优点， 对肝纤维化的诊断具有较高的准确性和较好 的重复性，尤其对于明显肝纤维化及肝硬化的 患者，FS还可动态的随访肝病患者肝脏纤维化 的变化.对各种原因引起的肝病所致的肝硬化 的诊断及治疗后疗效判定等，都有很大的应用 价值.目前，虽然FS还不能完全替代肝组织活 检，但他必将有很大的应用前景[59].在我国一些 医院已投入临床使用，在不久的将来，FS将可 能作为肝病患者一项常规的检查.FS对肥胖、 肋间隙狭窄的患者成功率低，有学者建议通过 改进超声的探头来提高成功率.目前对肝组织 METAVIA纤维化分期相对应的FS测定的界限 值尚未固定，因此需要积累更多的临床资料.有 学者提出：联合FS，血清生化学指标及B超检查， 也许可以提高其诊断价值，使一部分患者避免 肝活检.但这些都需要积累更多的资料进一步 的研究证实[M].相信随着临床应用的增多及经验 的积累，FS将会在肝病的临床诊治中起到重要 的作用.
成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪
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