序贯联合超声指数改善瞬时弹性成像 诊断代偿性乙肝肝硬化与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要】目的成都华西华科研究所研究探讨超声指数诊断代偿期乙肝肝硬化有效性及序贯联合应用超声指数改善瞬时弹性 成像(TE)技术对代偿期乙肝肝硬化的诊断效能。方法回顾性分析²²²例肝活检代偿性慢性乙型肝炎患 者资料，记录患者血液常规、血生化指标、凝血功能指标、超声检查肝胆脾及TE检査结果，并进行统计学分 析，评价诊断效能。结果肝硬化及非肝硬化患者年龄、胆红素、凝血功能国际标准化比率、血小板、肝硬 度值及超声指数差异均有统计学意义，对肝硬化均有诊断效能，以TE、超声指数诊断效能最高[ROC曲线 下面积 0.896(0.855-0.937)对 0.852(0.793-0.911)，Z = 1.30, P = 0. 1936]，两者差异无统计学意义； TE可使65. 8%患者确定有或无肝硬化而免于肝活检，明显高于超声指数（41. 9%);序贯联合TE及超声 指数可使78.0%明确肝硬化状态的患者免于肝活检。结论由肝胆脾超声指标及年龄构成的超声指数可 有效诊断或排除代偿期乙肝肝硬化，同时可作为补充诊断方法提高TE的诊断效能.

【关键词】超声检查；乙型肝炎，慢性;肝硬化；瞬时弹性成像

肝硬化是慢性乙型肝炎疾病进展结局，其肝功能 失代偿及肝细胞癌发生等并发症严重影响生存质量及 预后，及时发现代偿期肝硬化对及早采取相应干预措 施、判断疾病预后具有重要诊断意义。肝穿刺活检是 经典的肝硬化诊断手段，但受其有创性、标本不足导致

肝硬化漏诊等局限性影响，临床应用受到限制，经典的 肝硬化超声表现则存在较高的漏诊率。瞬时弹性成像 (transient elastography，TE)技术通过测定超声脉冲 波在肝脏中的传导速度来计算肝硬度值（liver stiff ness measurement，LSM )，从而无创判断肝纤维 化程度。为了解超声指数（ultrasound index, USI)诊 断代偿性乙肝肝硬化的有效性，本研究在代偿性慢性 乙型肝炎患者中进一步验证USI的临床应用价值，并 与LSM序贯联合应用于代偿性慢性乙肝肝硬化的诊

资料与方法

一、 研究对象

2007年6月至2012年4月在我院行肝活检的代 偿性慢性乙肝肝硬化患者280例，男233例，女47例， 年龄12〜67岁，平均（32.0 ±9.1)岁。所有患者均按 Child-Pugh评分系统确定为肝功能A级，血清乙肝表 面抗原(酶联免疫吸附法测定）阳性6个月以上，排除 其他肝炎病毒感染、酒精性肝病、药物性肝损害、脂肪 肝、自身免疫性肝病及代谢性肝病等，排除血液系统疾 病及胆石症、胆息肉等其他胆囊疾病，检测外周血小板 (PLT)、血清丙氨酸转氨酶（ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、白蛋白（ALB)、总胆红素、凝血功能国际标准 化比率（INR)。同时行超声检查，按既往文献计算 USI^[1]，即：USI = 0• 960 x超声评分+ 〇• 〇9〇 X胆囊指数 (cm²) +0• 052 X年龄（岁）-10. 404。上述检测、检查 均在肝活检前1周内完成。

二、 仪器方法

使用Toshiba SSH-140A彩色多普勒超声诊断 仪，探头频率3.75 MHz。患者于肝活检当天空腹行 超声检查，记录肝包膜光滑度、肝实质回声均勻度、肝 内血管走行、胆囊壁状态、脾脏厚度及肋下长度，计算 超声评分及胆囊指数^[1]。所有超声检查均由同一名医 生完成。

肝活检:采用经皮肝穿刺活组织检查术（1 s法）， 要求组织长度1. 5 cm以上，包含10个以上完整汇管 区，排除肝组织破碎标本（诊断肝纤维化S4者例外）； 常规苏木精伊红染色、嗜银染色，按2000年病毒性肝 炎防治方案确定肝组织纤维化分期诊断。

TE检查：采用FibroScan ( Echosens公司）检测 LSM，检测方法参照FibroScan用户手册。患者仰卧 位，右臂上抬置于头部以充分暴露肋间隙，检测区域为 右侧腋前线至腋中线第7〜9肋间隙，连续检测，取中

位数（kPa)为最终测定结果；要求成功检测10次，且 成功率在60%以上，检测偏差值低于中位值的30%。

LSM与USI序贯诊断:应用TE双诊断界值确定 患者有或无代偿性慢性乙肝肝硬化(高界值确定诊断、 低界值排除诊断），对于LSM无法确定代偿性慢性乙 肝肝硬化诊断患者继续应用USI双诊断界值确定有 或无代偿性慢性乙肝肝硬化。

三、统计学分析

计量资料以均数±标准误或中位值（范围）表示， 两组比较分别采用独立z检验或非参数秩检验；计数 资料比较采用X²检验或精确概率法;肝硬化诊断效能 评价采用受试者工作特征曲线下面积（AUC)[95%可 信区间（CI)]、灵敏性、特异性、预测值、似然比等指标； 诊断界值确定依据确定诊断、排除诊断需要分别参考 阳性似然比（PLR) 10.0、阴性似然比（NLR) 0.1;统 计学显著性确定为双侧检验、危险度低于5%;除 AUC比较采用Analysis-it软件，其他统计分析采用 SPSS 16. 0 软件。

结 果

一、 患者人口学及临床特征（表1)

58例患者因标本长度<1.5 cm或汇管区数<10 而被剔除。纳入与剔除患者的人口学特征（性别、年 龄)及临床指标（八1/1\八81\八1^、胆红素、別1^1/1 及USI)差异无统计学意义，纳入患者平均LSM高于 剔除患者（12. 5 ± 8. 1 vs 9. 4 ± 4. 0, t = 4. 200, P < 0•001)。

二、 肝硬化与非肝硬化患者常见指标差别及肝硬 化诊断准确率比较

肝硬化与非肝硬化患者的年龄、胆红素、INR、 PLT、LSM及USI差异均有统计学意义，对代偿性慢 性乙肝肝硬化均具备诊断能力（95%CI不包含0. 5)， 诊断AUC以LSM及USI为最高，但后两者差异无统 计学意义（Z =1.30, P =0. 1936)(表 1，图 1)。

表1纳人患者常见指标及诊断肝硬化ROC曲线下面积

组别	例数	男性（例）	年龄（岁，王±s)	谷丙氨酸（U/L，M)	谷草转氨酶(U/L，M)	白蛋白（g/L，无± s)
总体	222	182(82.0%)	31.9 + 9.3	83.0(58〜867)	51.0(16〜714)	42. 0 ± 4. 9
非肝硬化	166	135(81.3%)	30. 5 ±8. 7	88.5(9〜867)	50.5(16〜714)	42. 4 ±3. 9
肝硬化	56	47(83.9%)	36. 1 ±9. 9	67.5(8〜528)	53.5(18〜440)	41.3±7.0
P值		0.661	0.000	0.429	0.063	0.297
AUC(95%CI)		-	0.669(0. 591 -0. 746)	-	-	-
组别	例数	胆红素（jumol/L，王± s)	国际标准化比率U±S)	血小板（l〇9/L，i±d	肝硬度（kPa,王± s)	超声指数（M)
总体	222	15.7±7.8	1.06 + 0. 10	180. 2 ±48. 8	12. 5 ±8. 1	-2. 17( -4. 19〜0. 550)
非肝硬化	166	14. 8 ±7. 5	1.05 ±0.09	190. 7 ±46. 0	9.7 + 5. 1	_2.63(_4.19〜3.83)
肝硬化	56	18. 3 ±8. 3	1. 16±0. 10	146. 9 ±43. 6	21. 1 ±9. 2	0. 55(-3. 78〜5. 50)
P值		0.003	0. 000	0. 000	0. 000	0. 000
AUC(95%CI)		0.654(0. 752-0. 735)	0.687(0.609- 0.766)	0.768(0.693-0.842)	0.896(0. 855 -0.937)	0. 852(0.793 - 0.911)

注：AUC:ROC曲线下面积

图i超声指数与肝硬度值诊断代偿性乙肝肝硬化的ROC曲线下面积

及其 95%可信区间分别为 0. 852(0. 793 - 0. ⁹11)、0. 896(0. 855

-11. 937),两者差异无统计学意义（Z = 1.30,尸=0.1936)

三、肝硬度与超声指数诊断代偿性慢性乙肝肝硬 化的评价

应用LSM序贯联合USI诊断代偿性慢性乙肝肝 硬化的双界值及其诊断评价指标见表2。单用LSM 诊断可使65.8%患者确定有或无代偿性慢性乙肝肝 硬化。4例漏诊患者LSM分别为10. 4 kPa、9. 5 kPa、 9. 8 kPa、9.1 kPa,根据LSM指标，前2例诊断显著 纤维化;后2例为ALT正常患者，诊断进展性肝纤维 化。7例误诊肝硬化患者均为进展性肝纤维化，基于 肝穿刺活检漏诊可能性，不排除肝硬化可能性。单用 USI诊断可使41.9%患者明确肝硬化状态：2例漏诊 患者LSM分别为12.0 kPa、9.8 kPa,前者诊断显著 纤维化，后者为ALT正常患者，诊断进展性肝纤维 化;但6例误诊肝硬化患者仅2例为进展性肝纤维化。

当LSM与USI序贯联合诊断时，确定或排除肝 硬化患者比例提高至78.0%，且诊断准确性不受影 响：4例漏诊患者LSM分别为12. 0 kPa、9. 5 kPa、9. 8 kPa、9. 1 kPa，前2例诊断显著纤维化，后2例为ALT 正常患者，诊断进展性肝纤维化;7 / 9例误诊患者为进 展性肝纤维化。

讨 论

基于代偿期肝硬化诊断的重要性及肝穿刺活检不

可避免的局限性，肝纤维化无创诊断在过去几十年中 有了明显进展，研究显示年龄-脾脏指数（API)、纤维 化4指标（FIB>4 )、Forn指数、肝纤维化评分 (HepaScore)、纤维化测量（FibroMeter)、纤维化试验 (FlbroTest)、曾民德（Zeng)指数及香港Hui指数等血 清标志物诊断代偿性慢性乙肝肝硬化的AUC均高于 0.85,可作为潜在诊断手段，但上述指数除API及 FI&4外均缺乏可靠的诊断界值以排除或确定诊 断^[3]。典型的肝硬化超声图像诊断灵敏性仅52.5%, 导致漏诊率较高，而14.3%肝硬化患者可因完全正常 的肝胆脾超声图像而漏诊^[4]。尽管超声造影剂诊断早 期肝硬化的灵敏性达到1〇〇%，但其特异性仅78%，误 诊率不容忽视，且该研究样本量仅92例^[5]。既往构建 的包含年龄及肝包膜、肝实质、肝血管、胆囊及脾脏等 超声指标的USI诊断代偿性慢性乙肝肝硬化的AUC 0.846,诊断灵敏性提高到94. 6%，明显降低了肝硬化 漏诊率

本研究验证了 USI诊断代偿性慢性乙肝肝硬化 的有效性，其AUC依然达到0.852;基于肝穿刺活检 的局限性，有专家认为AUC 0.85-0.90的无创诊断 方法可以与肝活检媲美^[^。应用USI 41.9%患者因 足够的NLR(0. U))被排除肝硬化诊断，或因足够的 PLR(12.3)而被诊断肝硬化；在统计学中，NLR低于 〇.1〇可排除诊断，而PLR高于10.0可确定诊断。但 与TE相比，USI确定或排除肝硬化的比例明显降低 (41.9%对65.8%)，而TE与USI的序贯联合诊断 则使确定或排除肝硬化诊断的比例提高至78.0%，诊 断准确性不受影响（PLR、NLR分别为12.2、(). 10)。

TE诊断慢性乙肝进展性纤维化及肝硬化效能已 被较多研究证实^[3],但受到ALT、胆红素等炎症、胆汁 淤积指标影响。既往的动态观察表明LSM随ALT、 胆红素水平降低而下降，偏相关分析提示LSM主要 受胆红素影响^[6];与胆红素正常相比，胆红素异常患者 的AUC明显下降(0.90对0.84),78. 3%胆红素正常 患者可被确定有或无肝硬化，而胆红素异常患者则下 降至40.9%™，因而我国专家建议胆红素异常患者如 不能明确肝硬化状态，待胆红素正常后再次行TE检 査^L2]。对于门诊患者而言，诊断延迟无疑影响患者依

表2肝硬度值、超声指数及其序贯联合诊断价值评价指标

诊断价值	诊断界值	病例数	灵敏度	阴性预测值	NLR	特异度	阳性预测值	PLR
确定诊断	LSMS21.2	30(13.5%)	0.411	0.828	0. 62	0. 958	0. 767	9.8
	USI^O. 455	34(15.3%)	0.518	0.855	0. 50	0.958	0.806	12.3
	LSM + USI	46(20.7%)	0. 661	0.892	0. 36	0. 948	0. 804	12.2
排除诊断	LSM<10.4	116(52.3%)	0. 946	0.974	0.08	0.681	0. 500	1.6
	USK-2. 90	59(26.6%)	0.964	0. 966	0. 10	0. 343	0.331	1.3
	LSM + USI	127(57.2%)	0. 929	0. 969	0. 10	0. 741	0. 547	3.6

注：LSM:肝硬度值；USI:超声指数；NLR:阴性似然比；PLR:阳性似然比从性，序贯联合LSM及USI诊断将明确肝硬化状态 患者比例提高至接近胆红素正常患者水平，使多数胆 红素异常的代偿性慢性乙肝肝硬化患者在首次就诊时 即可明确肝硬化状态。声辐射力脉冲成像（AFRI)是 基于超声的弹性成像技术，纳入518例患者的翡翠分 析表明其诊断显著肝纤维化、重度肝纤维化及肝硬化 的AUC分别为0.87、0.91及0.93^[8]，其诊断效能可 与TE媲美，但其可靠的诊断界值仍有待界定。声触 诊组织量化（VTQ)技术则是另一超声组织弹性成像 技术，可自主选定感兴趣区，具有实时性、多选择性的 优点，小样本（〃 =102)研究提示区分中重度肝纤维化 (S3〜S4)以检测肝右前叶效果最佳，AUC仅 0.803^[9]，该研究同时表明TE的AUC仅0.648,显著 低于大标本(标本>20 mm)、大样本（n =291)研究的 0• 897^[1°^];近期的小样本（n = 64)研究则表明VTQ诊 断肝纤维化>S3的AUC达0. 875^["^]，因而VTQ的 诊断效能有待更大样本研究确定。

总之，本研究证实由肝胆脾超声指标及年龄构成 的USI可有效诊断或排除代偿性慢性乙肝患者肝硬 化，可作为补充诊断方法提高TE诊断代偿性慢性乙 肝肝硬化效能；序贯联合上述诊断方法，接近80%代 偿性慢性乙肝患者可明确有无肝硬化而免于肝活检， 从而大大降低肝活检的必要性。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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