超声弹性成像在肝纤维化诊断中的应用进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究致肝纤维组织的过度沉淀 它是许多肝脏疾病尤其是慢 性肝损伤的共同结果，是继 发于各种形式慢性肝损伤之 后组织修复过程中的代偿反 应，也是各种慢性肝病向肝 硬化发展的可逆中间环节。 研究表明〜，如能早期诊断 并积极地消除致病原因，可 延缓或逆转肝硬化的发展。 因而准确诊断和评估肝纤维 肝纤维化是指肝脏内过量的胶原沉积，它是细化程度对肝纤维化的防治及预后具有非常重要的 胞外基质合成过多或降解不足的直接后果,从而导作用。

摘要:随着超声诊断技术的不断发展,超声弹性成像技术因具有无创无痛、方便快捷、真实还原 脏器受累部位及了解脏器形态等优点，应用于临床以来，在乳臃、前列腺等浅表器官疾病的诊断中起 到了重要的作用，但在肝脏疾病方面的研究特别是无创性肝纤维化和肝硬化的分级、诊断、疗效检测 及预后评估上未有深入探索。现就超声弹性成像的发展及其在肝纤维化和早期肝硬化诊断中的应用价值进行综述。

关键词:超声弹性成像;肝纤维化;肝硬化;诊断

目前肝脏病理组织学检査依然是诊断、分类及预 后判定肝纤维化和肝硬化的“金标准”，是明确诊断， 衡量炎症活动和判定药物疗效的有效方法^[21，但肝穿 刺活检是一种有创性检査具有一定风险，且难以重复 进行，使某些患者不愿接受。另外，取样误差及观察变 异也影响病理诊断的准确性^[3]。因此，在临床上广泛 开展受到一定的限制，因而找到一种可以准确评价肝 脏纤维化及早期肝硬化的无创检査手段，对临床工作 及患者都有着极其重要的意义。近年来，随着超声诊 断技术的发展，超声弹性成像技术的广泛应用，其在肝 纤维化及早期肝硬化的诊断地位越来越被人们重视， 它具有客观、无创、真实还原肝脏受累部位及了解肝脏 形态的特点，有望成为新的诊断肝纤维化及早期肝硬 化的无创手段。现就超声弹性成像在肝纤维化及肝硬 化诊断上的应用进行综述。

1弹性成像的基本概念和原理

弹性成像这一概念最早是由Ophir等^[4]于1991 年提出的，基于生物组织都具有弹性或硬度这一基 本属性，即便是在正常组织之间、不同的解剖结构之 间也存在着细微的弹性差异，这种弹性差异可以用 弹性系数来表示，从而客观地得到组织的弹性信息 来评价组织间的差异。生物组织的弹性或硬度与病 灶的生物学特性紧密相关，对于疾病的诊断具有重 要的参考价值。弹性成像的基本原理是对组织施加 一个内部或外部的动态或静态/准静态的激励，在弹 性力学、生物力学等物理规律的作用下，组织将产生 一个响应，例如位移、应变、速度的分布产生一定改 变^[5]。利用这一成像方法，结合数字信号处理或数 字图像处理技术，可以评估组织内部的响应情况，从 而间接或直接地反映组织内部的弹性模量等力学属 性的差异。

超声弹性成像可大致分为血管内弹性成像及组 织超声弹性成像两大类。血管内超声弹性成像是利 用气囊、血压变化或者外部挤压来激励血管,估计血 管的运动即位移（一般为纵向），得到血管的应变分 布，从而表征血管的弹性^[6]。组织超声弹性成像该 技术多采用静态/准静态的组织激励方法。利用探 头或者一个探头一块挤压板装置，沿着探头的纵向 (轴向）压缩组织，给组织施加一个微小的应变。根 据各种不同组织（包括正常和病理组织）的弹性系数 (应力/应变）不同，再加外力或交变振动后其应变 (主要为形态改变）也不同，收集被测体某时间段内 的各个信号片段，利用复合互相关方法对压迫前后 反射的回波信号进行分析，估计组织内部不同位置 的位移，从而计算出变形程度，再以灰阶或彩色编码 成像'

2弹性成像在肝纤维化和肝硬化中的评估方法

目前有关超声弹性成像的技术较多。Taylor 等^[8]把超声弹性成像技术分为3种:①压迫性弹性 成像;②间歇性弹性成像;③振动性弹性成像。当对 组织施加低频振动进行弹性成像时，组织内部剪切 波将发生衍射现象，从而影响成像效果。为了避免 这种影响，1999年，Catheline等提出了间歇性弹性 成像这一弹性成像的新技术。间歇性弹性成像是应 用一个低频率的间歇振动造成组织位移，然后用组 织反射回来的超声波去发现组织的移动位置。通过 这种方法可得到感兴趣区中不同弹性系数的组织的 相对硬度图。肝脏的超声弹性成像就是基于此原理 来推测肝脏疾病的方法，也是近年来推出的无创评 价肝脏疾病的新方法。

法国Echosens公司于2001年研发的Fibroscan 是目前唯一测量肝硬度的仪器。它是一种一维瞬时 弹性成像系统，并初步用于肝纤维化的无创评价^[1°^]。 Fibroscan由探头和信号处理两部分组成，其中探头 (直径9 rmn)集成了一个低频振动器和一个单阵元 的超声换能器(5 MHz)。将探头置于肋骨间隙的皮 肤表面，振动器带动探头做低频的活塞式运动 (50 Hz)，低频弹性波（主要为剪切波）由皮层向待检 査的肝组织传播。超声换能器每250 jw发射一次信 号,特定的电子系统实现超声射频信号的采集，并计 算表皮下25 ~65 mm深度的感兴趣区域的低频剪切 波的传播速度。假设肝脏为各向同性的线弹性体, 就可以把弹性模量与剪切波的速度直接联系起来， 从而得到感兴趣区域的弹性模量，结果以千帕为单 位表示，该弹性模董值可以提供肝纤维化程度的信 息。Fibroscan测量信息的采集来源于肝脏内直径约 为1 cm,髙度为4 cm的圆柱体区域，这一测量体积相 当于肝活检所获得组织标本量的100倍，因而有研 究者认为它比肝活检样本更具代表性^[11]。一般来 说，研究者认为，检査应获得10次有效的测量结果 并取其平均值作为肝脏的弹性模量。但若探头经过 肋骨或肺等时所得到的结果则被认为是无效结果。 研究报道5%~ 10%的患者很难取得10次有效的测 量，主要是由患者体质董超标、肋间隙狭窄、腹水等 原因所引起的，而25%的患者由于体质量指数>30 kg/m²而无法进行此项检査^[11]，但亦有研究认为,Fi- bnwean测量的成功率并不影响诊断肝纤维化分期的 准确性^[12]。因而，测量的有效率对肝纤维化的分期 是否有影响仍需进一步研究。

3弹性成像在肝纤维化诊断中的应用价值

肝脏弹性成像作为无创性的检査方法之一，对 肝纤维化准确评估的前提包括两个方面:①肝硬度

.的变化取决于肝纤维化的程度;②弹性成像对肝组 织硬度测定结果的可靠程度。1^«^等^[13]通过对 324例丙型病毒性肝炎患者肝硬度的单变量回归分 析显示，肝纤维化、肝细胞脂肪变性及肝脏坏死性炎 症是影响肝硬度的最主要因素，其相关系数（r²)分 别为0.610、0.145及0.037,其中肝纤维化对肝硬度 的影响占绝对地位。办〇1等^[14]通过多种新的前瞻性 研究证实，瞬时弹性成像得到的肝硬度测量结果与 肝纤维化分析高度相关。到目前为止，有多个研究 证实弹性成像可用于肝病患者肝纤维化程度，肝纤 维化程度越严重，其测量值越高，且其测量值与肝纤 维化分期的相关性越高^[1517]。同时弹性成像的测量 值是一个客观的物理学参数，其值和肝硬度直接相 关，不受肝外情况的影响，理论上适用于所有慢性肝 病患者^[1(U9]。因而目前研究者认为，瞬时弹性成像 能比较客观、无创、简洁、快速地评价肝纤维化的 程度。

关于超声弹性成像在肝纤维化中的诊断价值目 前在国内外开展了许多相关的研究，现在研究普遍 认为，肝硬度测量值正常上限值为6.1 kPa(l kPa =

7.5    mm Hg)，肝硬化患者的肝硬度测量值为12.5 ~

75.5 kPa,但其界定在临床上的应用价值仍不太确 切^[20〃^1]。Foucher等^[16]选取各种病因的慢性肝病患 者711例进行测量，结果显示肝脏明显纤维化（F2)、 严重纤维化(F3)以及肝硬化（F4)患者的ROC曲线 (受试者工作特征曲线，receive operating characteristic curve)面积分别为 0.⁸〇(⁹⁵% C/:0_⁷⁵ ~0. 84)，0.90 (95% C/_:0_ 86 ~ 0• 93)与 0• 96 ( 95% CA〇. 94 ~ 0.98)。肝硬度临界值为17.6 kPa时，诊断肝硬化的 阳性预测值与阴性预测值均在90%以上。法国学者 匸細^等％检测了 183例慢性丙型肝炎患者的肝 硬度测量值（2.3~75.4 1_£?₈)。以7.11_£?₈为临界 值，诊断F>2期肝纤维化的敏感度为67% ,特异度 为89% ;以9.5 kPa为临界值，诊断F多3期的敏感度 为73%,特异度为91%;以12.5 kPa为临界值，诊断 F备4期的敏感度为87%，特异度为91%。总之，研 究显示弹性成像对F3和F4期肝纤维化诊断临界值 更为明确，与F1和F2期相比，其诊断具有更高的敏 感性和特异性^[23]。

病毒性肝炎所致的肝纤维化是病毒性肝炎对肝 脏损伤和进展的结果，其纤维化程度是疾病进展、是 否需要抗病毒治疗及抗病毒治疗疗效检测的重要参 考指标>^]。到目前为止，弹性成像对慢性丙型肝炎 纤维化的诊断有较多的研究。近年来，Cardoso等^:25] 对136例丙型病毒性肝炎患者进行回顾性研究，结 果显示出现过腹水的患者其平均硬度值(37.6 kPa)

高于未出现腹水者（12. 1 kPa);食管静脉曲张患者 的硬度值(30.4 kPa)高于无食管静脉曲张者（11.8 kPa); < 1.5 x 10⁵/L血小板水平与高硬度测量值相 关。可见，肝硬度测量值与腹水史、低血小板计数及 食管静脉曲张表现有关。Hilleret等^>]对Fibroscan 诊断乙型肝炎病毒携带者肝纤维化的价值进行研 究,发现在Fibrotest评分<0. 21的携带者中，有 95.6%的肝硬度测量值<7 kPa，认为无明显纤维化。 在17个Fibrotest评分>0. 21的携带者中，有5例肝 硬度测量值> 7 kPa，Fibrotest评分范围为0. 23 ~ 〇. 33，肝硬度测量值范围为7.2 ~ 10.4 kPa，可认为有 明显的肝纤维化。携带者与e抗原阳性者比较，前 者肝硬度测量值(4. 9 kPa)和Fibrotest评分(0.15) 都分别明显低于后者（8.1 kPa，0. 28)。与此同时， 5_?〇₁^等^[27]则通过与丙型肝炎患者作对比,评价了 乙型肝炎活动期患者和乙型肝炎病毒携带者肝脏的 硬度。结果表明，同种程度的肝纤维化、乙型肝炎患 者和丙型肝炎患者的肝硬度测量值并无明显差异。

研究者通过分析重度肝纤维化患者的进展与用 药之间的相关性，发现肝硬度测量值与甲氨蝶呤的 累计应用剂量之间无明显相关，甲氨蝶呤的一般用 量不会导致严重的肝纤维化发生^[M]。Kazemi等^[29] 的研究表明，当有食管静脉曲张时,反映肝硬度的 R0C曲线面积为0.84,当食管静脉曲张> n度时，该 面积为0.83。提示在肝硬度测量值<19 kPa时，不 存在D度及以上的食管静脉曲张存在。有研究显 示，弹性成像对门脉高压的诊断亦具有一定的意 义^[3〇]。可见，弹性成像在肝纤维化及其并发症的诊 断，分级分期以及药物治疗的检测中都具有重要的 作用。

4弹性成像测量值的影响因素

目前大量研究已经证实了超声弹性成像的临床 应用价值，并且具有很好的可重复性，其测定值与肝 纤维化程度具有很髙的相关性，但肝硬度测量值也 受到肝纤维化以外的其他因素影响。Coco等的 研究指出，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotrans­ferase, ALT) 是在慢性病毒性肝炎患者中除了肝纤维 化本身，影响肝硬度测量值的一个因素，ALT正常者 肝硬度较ALT升髙者低，当ALT升高时，患者的肝硬 度测量值升高1.3 ~ 3.0倍。研究还表明，血清转氨 酶的升高对无纤维化的患者的肝硬度测量值影响 大，而对桥接肝纤维化和肝硬化患者的测量结果影 响较小。Arena等^[32]报道了 18例急性病毒性肝炎患 者的肝硬度测量值和转氨酶水平的下降是平行的。 Millonig等^:33]通过测定肝外胆汁淤积患者的肝硬度 测量值提示，不管肝脏纤维化的程度如何，肝外胆汁

淤积均可导致肝硬度测量值增加，在胆汁淤积解除 后测量值均下降。日本学者Yashima等^[34]近期的研 究得到了同样的结果。胆红素也是影响肝硬度测量 值的一个重要因素。Kim等^[35]通过检测急性肝炎患 者炎症期恢复后期肝硬度测量值，认为总胆红素的 改变可能是影响其测量值的一个因素。研究还显示 食物的摄取，valsalva动作（深吸气后屏气，再用力做 呼气动作)均可影响其测定值^[36’^37]。此外，受检患者 体质量指数>30 kg/m²,合并糖尿病、肋间隙狭窄及 年龄偏大等均可影响其测定值^[3839]。因此,应用弹 性成像应综合考虑，与临床、生物学及形态学将结合 来评定各种原因导致的肝纤维化及其并发症，使其 诊断评估能力进一步提高。

S展里

超声弹性成像作为一种全新的成像检査技术提 供了生物力学信息，成为二维灰阶超声和超声造影 之外的另一个独立诊断参数。其应用于临床以来， 在乳腺、前列腺及肝脏等疾病的诊断中起到了重要 的作用。它具有无创无痛、快速简便、可重复等诸多 优点，在肝纤维化及肝硬化的无创性诊断、疗效检测 及预后评估上都显示出极大的应用价值。但目前有 关弹性成像在肝纤维化程度诊断的研究多集中在病 毒性肝炎及酒精性肝病等疾病上，在其他肝脏疾病， 如胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪 肝、肝移植后慢性排斥反应等中的应用价值研究较 少^[40’《^]，有待进一步探讨。瞬时弹性成像对于轻度 肝纤维化分期之间的鉴别能力有限，而且目前与纤 维化分期相对应的弹性模量界限值尚未固定，与此 同时，其测量值还受到一系列肝纤维化以外因素的 影响，因此需要更多的研究来进一步完善其诊断能 力，使其诊断价值得到充分的发挥。相信随着临床 应用的增多及诊治经验的积累，弹性成像在肝病的 临床诊治中会起到越来越重要的作用。

成都华西华科研究所

研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

网址:http:// www.qctqct.cn 

手机 : 13072875151传真 :028-65830598

市场部电话 :028-65830598 028-67708638  

在线 QQ:110480527 联系人 : 王先生

邮箱:samwangcn@126.com

地址 : 成都市静康路536号