瞬时弹性成像在诊断HBeAg阴性慢性乙型肝炎肝纤维化中的价值与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

摘要•_目的成都华西华科研究所研究探讨肝脏瞬时弹性成像(Fibr_〇Scan,FS)在HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)患者肝纤维化中的应用价值。方法 选择2011年6月-2013年5月在湖北省中医院诊治的HBeAg阴性CHB患者104例，运用FS进行肝脏硬度（Stiffness值）测量，所 有患者均行肝穿刺活组织检查。以肝活组织检查病理结果为标准，Stiffness值与之对比;同时绘制FS工作特征曲线，计算受试者工 作特征曲线下面积（AUC)。组间比较采用Kruskal-Wallis丑检验，两组比较采用Mann-Whitney ^检验。双变量相关性分析采用 Pearson相关和Spearman等级相关法。结果随肝纤维化程度的提高，Stiffness值逐渐增高，差异有统计学意义（P <0• 01或P <

1.  05)。Stiffness值与肝纤维化分期呈正相关（r=0. 810，P<a〇l)。FS检测肝硬化AUC为0. 956,其中以13.1 kPa作为肝硬化的 诊断界值，敏感度为92.7%，特异度为80%。结论FS在HBeAg阴性CHB患者肝纤维化程度的评估中具有较好的应用价值，尤其 诊断肝硬化的准确性较高，直接、间接标志物和FS的联合应用有助于肝纤维化患者的鉴别诊断及疗效评估。

关键词：瞬时弹性成像;肝炎，乙型，慢性;肝硬化;肝炎e抗原，乙型

瞬时弹性成像(FibroS_Can，FS)因其快速、便捷、无 创、客观及可重复性，已被广泛用于临床慢性肝病肝

纤维化的早期诊断和监测。大量研究表明FS可较为 准确的诊断慢性乙型肝炎（C H B)患者肝纤维化程 度^[1]。尤其评估显著肝纤维化和肝硬化准确性更 高^[2]。但是，目前临床对于FS在CHB肝纤维化诊断 价值的研究，多集中在CHB这个大范围内，HBeAg阴 性CHB的相关研究则未见报道。相对HBeAg阳性 CHB,HBeAg阴性CHB具有多处于疾病的后期、伴严 重肝组织炎症和进行性肝纤维化、疾病进展为肝硬化

及终末期肝病较快等特点。本研究将以肝活组织病 理检查作为“金标准”，对HBeAg阴性CHB患者进行 FS检查，探讨FS在HBeAg阴性CHB患者肝纤维化 诊断中的应用价值。

1资料与方法

1.1研究对象收集2011年6月-2013年5月在湖 北省中医院肝病中心诊治并行经皮肝穿刺活组织检查 的HBeAg阴性CHB患者104例，所有患者诊断均符合 《慢性乙型肝炎防治指南》（²〇1〇年版）[^3]。其中男⁷1 例，女33例，年龄18 ~65岁，平均（38.0 ±13.4)岁。 排除同时或重叠感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒，排除合 并人类疱疹病毒、巨细胞病毒、HIV感染，排除合并药物 中毒、乙醇中毒等因素所致的肝炎及脂肪肝、自身免疫 性肝炎、心源性肝硬化、代谢性肝病等。

1.2仪器与方法

2.  —般资料收集104例患者的临床资料，并 检测血常规、肝肾功能、透明质酸（HA)及HBV DNA

定量等。

3.  FS检查每例患者均在肝穿刺前1周内，应 用FS进行肝脏硬度测量（仪器购自法国Ech_〇sens公 司），操作方法参照用户手册。选右腋前线至右腋中 线第7、8、9肋间为检测区域，要求成功检测的次数& 10次，成功率（即成功检测的次数在总检测次数中的 比例）&60%，取检测值中位数为最终测定结果，并以 肝硬度值（Stiffness值，kPa)表7K。

1.2.3肝穿刺活组织检查经本人及医院伦理委员会 同意，每例患者均进行超声引导下肝穿刺活组织检查，要 求所得肝脏组织长度cm,包含&6个可供评价的汇 管区。常规石蜡切片,行苏木精-伊红及网织纤维染色。 在病理诊断的基础上，将肝纤维化分为1 ~4期(S1 ~4)。 并以肝纤维化分期为依据，&S4为肝硬化组。

1.3统计方法应用SPSS17.0统计软件进行分析，计

量资料满足正态分布，以均数土标准差（％ ±4表示。组 间差异比较采用Kruskal - Wallis //检验，两组间比较采 用Mann - Whitney f/检验。双变量相关性分析采用 Pearson相关和Spearman等级相关系数法。利用受试者 工作特征曲线下面积(AUC)分析FS对肝硬化的诊断价 值，0.7 ~0.9时有一定准确性,0.9以上时有较高准确性。 P <0• 05为差异有统if学意义。

2结果

3.  一般资料根据肝穿刺结果，S1期患者18例， S2期患者29例，S3期患者30例，S4期患者27例。 除性别、身体质量指数（BMI)、AST、TBil、HBV DNA 外，不同程度肝纤维化组间年龄、ALT、血小板（PLT)、 HA等差异均有统计学意义（P < 0• 05或P < 0• 01)， 且HA在相邻两组间差异均有统计学意义（P < 0. 01) (表 1)。

3.  各期HBeAg阴性CHB肝纤维化患者Stiffness 值的比较Stiffness值随肝纤维化病理加重而增大， 肝脏Stiffness值组间差异具有统计学意义（P =

1.1    000)，相邻两组间Stiffness值差异均具有统计学意 义（P<0.01 或尸 <0.05)(表 2)。

3.  Stiffness值与HBeAg阴性CHB患者肝脏病理纤 维化分期的相关性Stiffness值与肝纤维化分期呈正 相关，Spearman 相关系数为 0• 810，P =0•000(图 1)。

3.  FS诊断HBeAg阴性CHB患者肝硬化的R0C曲 线FS诊断HBeAg阴性CHB患者肝硬化R0C曲线下 面积为0. 956,95%的可信区间0_ 887 ~ 0_ 998,标准误 为0.026,FS于定性诊断肝硬化有统计学意义（P < 〇. 001)。以肝活组织病理学肝纤维化分期为标准，计 算FS诊断肝硬化的敏感度和特异度分别为92. 7% 和80% ;以R0C曲线上敏感度和特异度相加最大时 对应的最优分界点（cut - off值）作为诊断界值，为

2.  1 kPa(图 2)。

表1 HBeAg阴性CHB各纤维化分期的一般资料及血清学指标

纤维化 分期	性别 (男/女）	年龄 (岁）	BMI (kg/m2)	ALT (U/L)	AST (U/L)	TBil ((xmol/L)	PLT (x 109/L)	HBV DNA (log 拷贝/ml)	HA (ng/ml)
S1	12/6	36.2 ±9.4	26.1 ±7.0	67.2 ±38.1	34.3±25.8	18.5 ±9_4	165 ±21.7	5.3±1.9	87.4 ±43.6
S2	20/9	36.7 ± 11.2	25.8±7.0	88.4 ±46.3	69.2 ±36.7	19.7 ±8.3	159 ±23.4	7.1 ±2.8	138.0 ±55.3U
S3	20/10	37.9 ± 13.2	26.4±8.4	112.1 ±89.2	87.6±48.9	20.1 ±11.6	145 ±20.9	6.9±2.3	208.5±87.72>
S4	19/8	46.1 ± 12.7	27.2 ±8.1	98.5 ±52.7	88.2 ±39.1	21.4 ±10.5	138 ±22.5	6.2±2.5	316.2±93.13)
//值	0.117	8.152	0.418	13.558	6.259	7.688	9.428	0.399	38. 852
p值	0.990	0.046	0.807	0.005	0.071	0.059	0.032	0. 811	0.000

注：与上一相邻病理分期比较，l)t/ = 3. 058，f<0. 01 ;2) £7 = 2. 803，P <0.01 ;3) (7 = 3. 191，/><0. 01

*2丨I    明性U川各纤嫌化分期的Stifhmx <fl(kHi|

纤维化分朗	例数	Siiffitmi {Qi
SI	18	7.23±l-49
SI	29	9.96 ±2,98°
S3	30	19.43 ±7.97!>
S4	27	33.26 ± II.4I'1
H〇i		28. 224
pm		0• 000

法:*j r.-和邻！w»-分期 tttt. U <•■ = a 135•俨=a (B3:2.) </ =.!■ 366. P -<l IE) f.'   72fi |P -a <1*

办性约物，tl 4免疫性肝杨戒代谢性肝糾等^1Sl_n研究 表明，HB«Ag阴件CHB占馒忡HBV感染的TO% ,它 与HB<*A_g阳件CHB临床特征不同,这类忠荇年龄《 大、病秤偏长、肝炎持续时间长；反iT々病、抗病# 疗效茏，较袪进嵌为.B丨迚化及终末期肝病‘ _a木研究 中肝病理组织予结宋农明.KM例HRMg糾忭CHB Alt片均存在不M程度的纤维化。经皮肝穿剁活沮织 检杳术R前被认为进评价忪性肝病炎症和纟T•维化的

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•‘企鉍衹'但该检杳有创汴存在-定的并发症（病死 枣0.03% ~(). 1% > ^v，取样误若可导致对酐脏奸缔化 程皮的低估，不间痈JI捏师存仅诊断斧汙，,平读介 患者进彳r动态观察及长期随访r W此.,作: CHB作为CHB的种独立类《!,在临裱―細I 趄一种准确的尤创件灼断肝纤维化的寒♦卸雄 者确记治疗方案和預_疾病預后、转II丨.

研究表明.血淸标志物如HA、囿细的臧_ IX:爾: 及屄粘连蛋白（丨、> 等.泎刈断flf纤m化相玫:£故存^:::: -定哚用价徂气本研究亦延札随邾HB0K附枰： •々W也每辦雄化被度肋m血沾&志构HA逐枣:•：

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有比较高的诊断准确性。本研究显示肝硬化的Stiff­ness 诊断界值为 13. 1 kPa, 与国内报道基本一致^[13]， 但与国外文献报道10. 3 kPa有一定差距，这可能与体 型、饮食习惯差异等因素有关。

当然，FS作为一种新型的检测手段，对于不同的 肝脏疾病，目前尚无统一的诊断肝纤维化的Stiffness 参考值，而且临床中影响肝脏Stiffness值测定结果的 因素还很多^[14]。本研究分析影响FS因素的结果显 示，Stiffness值与年龄、ALT、AST、TBil呈正相关，与 PLT呈负相关，与BMI及HBV DNA无相关性。因此 须要一方面进一步展开大规模临床研究，得到确切的 参数标准，另一方面联合其他无创评估方法如血清实 验室指标或超声影像学等检查，来更精准的判断患者 肝纤维化程度。

综上，对于HBeAg阴性CHB患者，应用FS进行 动态观测，对患者肝纤维化程度的判断有非常重要的 意义，直接、间接标志物和FS的联合应用可更好预测 肝纤维化分期、评价药物疗效及制订治疗方案，值得 临床推广。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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