肝纤维化的非優入性诊新模型研尧迷展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要】我们通过查阅国内外的相关文献发现，虽然不同的诊断模型对肝纤维化的诊断各具特点，但是通过一些指标 建立肝纤维化的早期预测模型具有较高的敏感性、准确性和可行性，有望替代肝组织学检查监测肝纤维化的动态变化。

【关键词】肝纤维化诊断模型非侵入性

肝纤维化是病毒性肝炎发展为肝硬化病理改变的必经过 程，是指肝脏内弥漫性的过量的细胞外基质(特别是胶原）的沉 积，可因细胞外基质合成过多和(或)降解不足而造成。目前采用 的诊断方法主要包括病理学诊断、血清学诊断和影像学诊断3

种。其中病理学诊断是损伤性检查，具有明显的不足，如患者不易 接受、有一定风险、组织学取材不规范、有一定假阴性及不能动 态观察和随访等¹^。这使肝纤维化的诊断面临着困难。非侵入性 尤其是血清学诊断就显得很重要，但仍迫切希望能建立一种有 效的非侵入性模型以进行早期诊断。国内外已建立的若干肝纤 维化非创伤性综合指标的诊断模型，对纤维化的诊断具有一定 的参考价值。病毒性肝纤维化和酒精性纤维化的发病机制不尽相同，现结合近年来国内外有关病毒和酒精导致的肝纤维化的 血清学诊断模型进行文献综述，探讨其诊断价值。

一、慢性丙型肝炎肝纤维化的诊断模型

Fibro(fibrosis)test 模型丨³】2001 年 Imbert-Bismut 对 339 例 患者进行研究，分别为建模组U=205)和验证组U=134),从11 项血清学指标中筛选出a2-巨球蛋白(ar*macroglobulin,A₂M)、载 月旨蛋白 A I (apolipoprotein A I，ApoA I )、>-球蛋白("y-globulin)、 谷胺酿转肤酶("y-glutamyltransferase,GGT)、胆红素（total biliru­bin, TBIL )、肝珠蛋白 （ haptoglobin ， HPT) 。 主要针对慢性丙型肝炎 (chronic hepatitis C，CHC)患者。采用Logistic回归分析，此模型 在建模组和验证组受试者工作特征（receiver-operating charac­teristic,R0C) 的曲线下面积 （area under curve,AUC) 分别达 0.836和0.87。大部分研究结果显示Fibrotest在诊断肝纤维化方 面有很高的准确性，认为可以取代肝活检诊断慢性丙型肝炎肝损 伤。仅Rossi等¹⁴研究结果显示Fibrotest不可能准确地预测肝纤 维化的有无。因此.Fibrotest用于肝纤维化的评估尚需进一步研 究予以证实。

Anti (activity of necrosis )Test 模型丨⁵¹  2004 年 Poynard 等比

较了多位学者发表的16篇论文，包括1270例患者和300名健 康志愿者，应用Fibrotest诊断肝纤维化的准确性，建立了 An- tiTest模，包括A₂M、A_P〇A I、TBIL、HPT、GGT和丙氨酸氨基转移 酶(alanine aminotransferase, ALT)等6项血清学指标。采用了定 性分析和非参数检验。AntiTest是一种修正的Fibrotest,它引进 了 ALT,进而能同时反映肝纤维化和坏死炎症的活性。AntiTest 改善了对进展性肝纤维化合并肝组织学炎症的检出，CHC患者 对治疗产生持续性病毒学反应时显示在AntiTest和Fibrotest计 分上出现相应的改变，支持其在监测治疗应答时的价值。

Foms 指数(Foms Index)¹⁶¹ 2002 年 Foms 等对 476 例 CHC 患者进行了研究,建模组U=351)和验证组U=125)，定性资料采 用了 FISHER'S精确检验，变量资料采用t检验，多因素分析采 用前向逐步Logistic回归分析。构建了一个诊断指数，包括年龄、 GGT、胆固醇、血小板（Platelet,PLT)4项指标，公式为7.811- 3.131xln PLT(0.781xln(GGT)(3.467xln(年龄)-0.014x(胆固醇）。 确定针对有无肝纤维化两个诊断界值:412和619,结果以低界 值(>412)诊断的阴性预测值为96%,以高界值(>619)诊断的阳 性预测值为66%, AUC为0.181。该指数对轻微肝纤维化有良好 的判别能力，但对显著肝纤维化的阳性诊断效率不高，这可能与 其人选患者中有显著肝纤维化者只占1/4有关。

门冬氨酸氨基转移酶(AST)与血小板计数比值指数模型“51'- to-PLT ratio.APROt^OOS 年美国 Wai 等研究 270 例 CHC 患者， 建模组U=192),验证组U=78)。定性资料采用了 FISHER’S精 确检验和卡方检验，变量资料采用*检验,多因素分析采用前向 逐步Logistic回归分析。提出一个无创诊断指数一APRI [AST(/ ULN)/PLT( 10⁹/L)x 100]。其预测肝纤维化(Ishak病理记分:F0-2) 和肝硬化(F5-6)的AUC分别为0.189和0.194。通过设定两个诊 断界点，可使51%肝纤维化患者和81%的肝硬化患者得到准确 诊断。该指数的优势在于极其简单，仅含两项最常用的指标，易于临床应用和验证，但从其他中心对APRI的验证结果看，其诊 断的AUC多数在0.175左右的水平，且与肝纤维化分期的相关 性偏低。由于AST水平既反映纤维化程度又反映炎症活动度， PLT计数在轻微和显著肝纤维化之间也存在较大重叠，因此， APRI仅靠这两项指标，而未纳人其他重要的临床因素（如年龄 等)必然会使诊断价值降低。

Romero¹⁸¹等通过对199例丙型肝炎患者比较了 Foms model 和APRI两种模型，在F0~F1期，Foms’s模型准确率是71.4%, 而APRI模型是72.7%,两者联合预测更有助于对1型丙型肝炎 肝纤维化的早期诊断，且在排除肝纤维化及早期肝硬化的诊断 方面准确率达到90%。

纤维化概率指数(Fibrosis probability index,FPI)¹⁹¹ 2004 年 澳大利亚Sud A等发表了基于对302例CHC患者的研究，建 模组U=176)和验证组U=126)。多因素分析采用前向逐步Lo­gistic 回归分析。 提出由年龄、 AST、胆固醇、胰岛素抵抗、既往饮 酒史等5项临床和生化综合指标组成的预测模型一FPI,其对大 多数丙型肝炎患者能较可靠地预测显著肝纤维化的发生(AUC 为0.177~0.184)。以FPI>0.12为诊断截断点，其敏感性为96%, 阴性预测值（Negative predictive value,NPV)93%;以 FPI>0.18 为截断点，其特异性为94%,阳性预测值(Positive predictive val­ue, PPV )87%。 该模型的创新之处在于将丙型肝炎患者常见的胰 岛素抵抗和饮酒史包括进去,更符合慢性肝病患者的生理过程。

FIBROSpectll™ 2004年Patel K等从294例慢性丙型肝炎 患者中筛选出包括透明质酸(hyaluronic acid,HA)、组织金属蛋 白酶抑制剂-1 (tissue matals proteinase inhibitor,TIMP1)、A₂M 三个指标建立的模型，后又在402例慢性丙型肝炎患者中得到 验证。采用logistic回归分析。它的参考标准为METAVIR scor­ing system(F0~F4)^mi, 诊断中度 、重度纤维化 (META VIR F2~F4) 的AUC=0.813,当临界值>0.36时,其敏感性和特异性在筛选组 为0.826和0.662,在验证组为0.769和0.732。

Fibrometer模型丨习2005年Cales等对383例CHC患者进行 研究，采用多因素线性回归分析，二元logistic回归分析和前向逐 步Logistic回归分析。筛选出包括由？1^、厶51^舅、似、尿素、年 龄建立了 Fibrometei•模型，公式为[0.007PLT(G/L)(0.049PI(%) +0.012AST (U/L) +0.005A₂M (mg/dl) +0.21 HA (pg/L) -0.270 尿素 (mm_〇]；L )+0.027 年龄(岁）+3.718)，建模组 AUC 为 0.883,验证组 为0.892,其创新之处在于旨在预测肝纤维化的分期。

GUCI(Goteborg university cirrhosis index)模型丨¹³丨 2005 年 Islam等对179例CHC患者进行研究，发现了血清学指标与肝纤 维化之间的关系，最终建立了 GUCI模型，这些观察指标包括 AST、凝血酶原国际标准化比值prothrombin-INR(intemational normalized ratio )、PLT。即GUCI=标准化的ASTx凝血酶原国际标 准化比值/PLT，标准化的AST定义为受检血浆的AST>正常的 AST水平的上限，大于1即为不正常，凝血酶原国际标准化比值 为凝血酶原时间比值[受检血浆的凝血酶原时间U)/正常人的凝 血酶原时间U)]的国际灵敏度指数。当Cut-off(截断)值为1.0, 此模型对肝硬化诊断的敏感性为80%,特异性为78%,阴性预测

值和阳性预测值分别为97%和31%，认为GUCI在肝纤维化和 肝硬化的诊断优于APRI，对CHC引起的肝硬化有很高的诊断 价值。

基于4个因素的肝纤维化模型(Fibrosis index based on the 4 factor,FIB-⁴)模型^[14]   2006 年 Sterling 等对 8³² 例 HIV/HCV

感染的患者进行研究，随机分为建模组U=555)和验证组 277),运用多因素logistic回归分析，建立了包括PLT、年龄、AST 和 ALT 的数学模型，FIB-4=年龄（岁）xAST (U/L)/PL (10⁹/L)x [ALT (U/LKl/2)]。其 AUC 为 0.765，cut off value<1.45,验证组 NPV 为 90%,敏感度为 70%。当 cut off value>3.25 时，PPV 为 65%,敏感度为97%,这样可以使验证组71%的患者避免肝活 检，因此认为该模型对HIV/HCV感染的患者的肝纤维化预测是 比较准确的。

2007年Alsatie等¹¹⁵¹对1993年~2002年未经治疗的286例 CHC患者进行研究发现，有5种肝纤维化的独立危险因子，包括 糖尿病、PLT<150xl07L、AST>65U/L、国际标准化比值>1.1、胆 红素&0.85mg/dl。危险度分为轻、中、重3度。进展为肝纤维化分 别为 9%、34%、92%,并且认为体重指数(8〇(1)1111333 111(^，81\11) 对肝纤维化进展没有意义。这种模型比较简单，避免了繁琐的计 算。

二、慢性乙型肝炎肝纤维化诊断模型

FibrotestP模型也被应用于CHB的研究。2003年Myere等 ^用Fibrotest来预测慢性乙型肝炎患者肝纤维化，结果显示Fi- brotest能准确地预测F2~F4肝纤维化（AUC.O.nSiO.lMhFi- brotest 评分在 0~0.110 、0.120 和 0.180 时 ，其 NPV 和 PPV 均为 92%。

Hui模型^[1?| 2005年Hui等将235例乙型肝炎患者分为建模 组U = 150)和验证组U=85)，通过BMI、PLT、白蛋白（albumin ALB)、TBil建立了 Hui模型。根据纳入模型的变量不同，对肝纤 维化建立了两组模型。Model l:PP=exp (3.148+0.167xBMI + 0.088 xTBIl[n，mol/L]-0.151 xALB[g/l]-0.019 xPLT[10⁹/L])/( 1 +exp (3.148 +0.167xBMI +0.088xTBIl [jimoVL] -0.151 x ALB [g/L] -0.019 x PLT[10⁹/L])〇 Model 2：PP=exp( 1.23+0.167xBMI+1.191xALP[ULN] +0.081 xTBIl [n，mol/L] -0.139ALB [g/L] -0.017 xPLT [ 107L])/(1 +exp (1.23+0.167xBMI+1.191xALP [ULN]+0.081xTBIl [n，m〇VL]-0.139 ALB[g/L]-0.017xPLT[107L])。两组模型的AUC值、灵敏度、特异 性、PPV、NPV相比，差异无统计学意义。最好的AUC值为0.803, 验证组是0.765,其灵敏度是94%,特异性是94%,PPV是63%, NPV 92%。

曾民德模型^[|81 2005年曾民德等^通过对372例慢性乙型 肝炎HBeAg阳性患者进行研究发现，A₂M、年龄、GGT和HA是 肝纤维化的独立预测因素，建模组U=200)和验证组U= 172)。建 立了由4个参数组成的数学模型，-13.995+3.220Log (A₂M) + 3.096Log(年龄)+2.254Log( GGT)+2.437Log( HA)。评分范围 0~10 的AUC分别为0.84和0.77, Cut off值<3.0时，其排除F2-F4肝 纤维化的阴性预测值为86.1%,阳性预测值为70.1%，敏感性为 94.8%;cutoff>8.7时，其阳性预测值为91.1%，阴性预测值为

51.6%,特异性为95.2%。此模型可避免39.5%的患者进行肝活检。

张文胜模型¹¹⁹¹ 2006年张文胜等人将270例慢性乙型肝炎 患者随机分为模型组U=195)和验证组U=75),从13项临床及 血清学指标中最终筛选出年龄、PLT、HA、GGT等4项作为建模 指数。在研究中连续变量指标均做自然对数转换以改善参数分 布的正态性，组间差异显著性检验采用《检验及方差分析，计量 资料显著性检验采用卡方检验，相关性采用Spearman等级相关 分析;多因素分析采用前向逐步Logistic回归分析;应用R0C曲 线分析方法评价模型的诊断价值和划定界值,AUC比较采用正 态性Z检验。建立了一个预测慢性乙型肝炎肝纤维化的数学模 型，将其命名为肝纤维化指数（Fibroinde_X)，D=-6.29+1.678xl_n (年龄）-1.786xl_n(PLT) + 1.177xln(GGT) + 1.019xl_n(HA),肝纤维 化指数=l〇xe^D/( l+e^D)。D为判断&S₃的多元回归方程。AUC分析 显示，Fibroindex判别>S₃的AUC为0.889，以积分3.0为界值， 诊断敏感性为％.2%,特异性为76.1%,准确性为82%,且其积分 与肝纤维化分期呈良好的正向线性相关(r=0.731，P<0.01;该指 数判别&S₂和S₄的界值分别为2.2和5.4,诊断的AUC分别为 0.873和0.872,敏感性、特异性分别为79%、82%和83%、75%。 因此认为模型是准确可重复的，能替代肝脏组织学检查，动态检 测慢性乙型肝炎患者的肝纤维化程度。

2007年Sebastian;等m通过对经组织学确诊为肝纤维化的 110例慢性乙型肝炎患者观察，比较了几种非侵入性指标建立的 数学模型预测了肝纤维化的准确度，这几种模型分别为APRI、 Fomso 指数、AST-to-ALT 比值、GUCI、Hui’s 模型和 Fibrotest。 Fomso 模型的 PPV 是 100%，APRI、GUCI、Fibrotest and Hui 的 PPV是92%,但是Fomso模型的NPV<65%，Fibrotest对肝纤维 '化和肝硬化都有较好的预测，其PPV为87%，NPV是90%，AUC 值在肝纤维化和肝硬化的值分别为0.85和0.76。Fibrotest的 AUC为96%, NPV为100%，对肝硬化，其AUC为95%，NPV为 98%，并认为APRI和Fibrotest能使肝组织学检查降低50%~ 80%，但并不能完全替代组织学检查。

2006年，MohamadnejacP¹等对276例HBV携带者进行了研 究，其中包括229例HBeAg阴性患者，Ishak评分为1.17±1.32, 肝脏炎症分级为4.67±2.63,其中34例（14.85%)有一定程度的 肝纤维化，48例(20.96%)有肝脏炎症;47例HbeAg阳性患者， Ishak 评分 1.55±1.23,肝脏炎症分级为 4.72±2.92,11 例(23.40%) 有一定程度纤维化，13例(27.70%)有肝脏炎症。将HbeAg阴性 患者随机分为两组，为建模组U=130)和验证组U=99)，HbeAg 阳性不分组，用30个指标分别对HbeAg阳性和HbeAg阳性患 者分别预测肝纤维化，结果显示HbeAg阴性组可以用HBV DNA、械性憐酸酶（alkaline phosphatase，AKP)、ALB 和 PLT 建立 数学模型，模型为 10+(0.771xlo_g10 HBV DNA copies/mL)+(3.828x loglO ALP(ULN)-(1.066xALB g/dL)-[〇.〇ll(PLT/l，OOOjjLL)]。其 AUC 建模组为 0.91，验证组是 0.85，cut off<4.72, 99%HbeAg 阴 性可以排除肝纤维化，这样使52%的患者避免了肝活检，因此认 为HBV DNA、AKP、ALB和PLT可预测肝纤维化程度，同时提出 对HbeAg阳性患者没有可预测的准确指标。该模型创新之处在

于针对e抗原进行分组，并考虑了 HBV DNA水平。

三、 酒精性肝纤维化模型

AAR(AST-to-ALT ratio)¹²²¹ 1988 年 Williams 等对 177 例患 者进行研究，采用FISHER’S精确检验和t检验。把AST与ALT 的比值作为判断肝纤维化的指标，此指标较早的应用在酒精性 肝病的肝纤维化程度的诊断中，在正常人，AST/ALT的比例为 0.8,一些研究提出该比例>1，提示存在肝硬化，其对病毒引起的 肝硬化诊断还存在争议。

PGA 指数(prothrombin index，r-glutamy 1 transpeptidase 和 apolipoprotein A1 index)¹²³¹ 1997 年，0berti 等对 243 例患者进 行研究。把PGA指数作为一种简单的检测酒精性肝病患者的生 物学指标，由测定凝血酶原指数、GGT水平和脂蛋白A I (PGA) 组成，这一指数已经应用于不同病因的肝病，但主要是评定酒精 性肝病，其检测肝硬化的准确率在66%~72%之间。

欧洲肝纤维化组模型^M 2004年Rosenberg等分析了 1021例 慢性肝病患者，将年龄、HA、I0型胶原和TIMP1组合，采用了定 量分析、定性分析、Logistic回归分析和k统计。Scheuer系统的判 别式(D)=-0_14xln(年龄)+0_616xln(HA)+0_586xln(P 10 NP)+ 0.472xln(TIMPl)-6.38_;Ishak 系统的 D=-0_08-ln(年龄)+0_608x ln(HA)+0_601xln(P HI NP)+0_511xln(TIMPl)-6_26。发现其 AUC 分析显7K酒精性肝病（alcoholic liver disease ALD)为 0.94, 对ALD的PPV及NPV分别为100%和85.7%。对酒精性肝病和 非酒精性脂肪性肝病有非常高的一致性。

四、 展望

上述这些综合模型均是通过数学演算而构建的，还不能完 全替代肝组织活检，对于评价纤维化的程度有一定的局限性。但 是血清学指标的检测安全、易为患者所接受，因此建立模型有一 定的可行性。中国是病毒性肝炎的高发国家，酒精性肝病呈逐年 上升趋势。各种慢性肝病的主要病理发展是通过肝纤维化再进 展为肝硬化，且多见于壮年,慢性肝病经由肝纤维化发展到肝硬 化，乃至发生门脉高压、腹水、肝性脑病甚至肝癌等严重并发症。 如能阻断、减轻乃至逆转肝纤维化,就能在很大程度上改善肝病 的预后。因此，早期诊断肝纤维化，阻止或延缓肝纤维化发生、发 展有重要意义。以往针对丙型肝炎导致的肝纤维化模型研究较 多，且乙型肝炎的诊断模型大多参照丙型肝炎的诊断模型，酒精 性肝纤维化的诊断模型准确率不高。

 于针对e抗原进行分组，并考虑了 HBV DNA水平。

三、 酒精性肝纤维化模型

AAR(AST-to-ALT ratio)¹²²¹ 1988 年 Williams 等对 177 例患 者进行研究，采用FISHER’S精确检验和t检验。把AST与ALT 的比值作为判断肝纤维化的指标，此指标较早的应用在酒精性 肝病的肝纤维化程度的诊断中，在正常人，AST/ALT的比例为 0.8,一些研究提出该比例>1，提示存在肝硬化，其对病毒引起的 肝硬化诊断还存在争议。

PGA 指数(prothrombin index，r-glutamy 1 transpeptidase 和 apolipoprotein A1 index)¹²³¹ 1997 年，0berti 等对 243 例患者进 行研究。把PGA指数作为一种简单的检测酒精性肝病患者的生 物学指标，由测定凝血酶原指数、GGT水平和脂蛋白A I (PGA) 组成，这一指数已经应用于不同病因的肝病，但主要是评定酒精 性肝病，其检测肝硬化的准确率在66%~72%之间。

欧洲肝纤维化组模型^M 2004年Rosenberg等分析了 1021例 慢性肝病患者，将年龄、HA、I0型胶原和TIMP1组合，采用了定 量分析、定性分析、Logistic回归分析和k统计。Scheuer系统的判 别式(D)=-0_14xln(年龄)+0_616xln(HA)+0_586xln(P 10 NP)+ 0.472xln(TIMPl)-6.38_;Ishak 系统的 D=-0_08-ln(年龄)+0_608x ln(HA)+0_601xln(P HI NP)+0_511xln(TIMPl)-6_26。发现其 AUC 分析显7K酒精性肝病（alcoholic liver disease ALD)为 0.94, 对ALD的PPV及NPV分别为100%和85.7%。对酒精性肝病和 非酒精性脂肪性肝病有非常高的一致性。

四、 展望

上述这些综合模型均是通过数学演算而构建的，还不能完 全替代肝组织活检，对于评价纤维化的程度有一定的局限性。但 是血清学指标的检测安全、易为患者所接受，因此建立模型有一 定的可行性。中国是病毒性肝炎的高发国家，酒精性肝病呈逐年 上升趋势。各种慢性肝病的主要病理发展是通过肝纤维化再进 展为肝硬化，且多见于壮年,慢性肝病经由肝纤维化发展到肝硬 化，乃至发生门脉高压、腹水、肝性脑病甚至肝癌等严重并发症。 如能阻断、减轻乃至逆转肝纤维化,就能在很大程度上改善肝病 的预后。因此，早期诊断肝纤维化，阻止或延缓肝纤维化发生、发 展有重要意义。以往针对丙型肝炎导致的肝纤维化模型研究较 多，且乙型肝炎的诊断模型大多参照丙型肝炎的诊断模型，酒精 性肝纤维化的诊断模型准确率不高

 讨论

化疗和放疗是目前治疗恶性肿瘤的常规手段，但这 些治疗对机体正常机能亦有很大的损害，特别是化疗对 肝功能的损害更为明显，成为制约肿瘤治疗的一个难题， 几乎所有的化疗药物都在肝脏中进行代谢和解毒，最终 导致肝功能损害。门氡氨酸鸟氨酸是门冬氨酸和鸟氨酸 形成的稳定二肽聚合物，补充人体组织细胞所需要的氨 基酸，通过三羧酸循环、鸟氨酸循环，联合转氨基复杂的 生化酶促反应，使人体细胞(尤其是肝细胞)充分补充能 量及所需要的核苷酸、电解质和细胞信号转导调控因子， 从而提高肿瘤患者对放、化疗的耐受性，减轻消化道反 应，防止肝功能损害，在一定程度上缓解对骨髓的抑制， 鸟氨酸直接参与尿素循环，促进尿素合成,加速体内有毒 物质的排除'改善机体的负氮平衡。

本组资料

显示，治疗组放、化疗引起的疲乏、恶心、呕 吐、纳差症状发生率明显较对照组低。国外研究显示，接 受放射治疗的患者使用门冬氨酸鸟氨酸后，肝功能及临 床评估显著好转¹²¹。此外，门冬氨酸鸟氨酸能增加接受化疗

的患者对抑制细胞生长药物的耐受性>\我们通过对肝功 能指标的观察发现，在放、化疗时联合门氡氨酸鸟氨酸，对 肝细胞具有保护作用，并增强患者对化疗的耐受性^w。

  成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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