肝纤维化的非侵入性诊断技术的研究现状与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

近几年来，对肝纤维化发生、发展机制的研究有 着不少令人鼓舞的新进展，包括对肝内不同部位纤 维生成细胞的特点、特异性肝纤维化调节机制、对肝 纤维化自然史和可逆性的全面评价等方面,也为诊 断和治疗肝纤维化开拓了新思路和新方法,其中一 些问题更是众多肝病学者关注的热点。尽管肝活组 织检査仍是诊断的金标准，但由于肝活检的有创性 和潜在风险性，多数患者不愿意接受，因此当前运用 非侵人性的检査对肝纤维化状态进行评估是十分必 要和迫切的。本文査阅了近几年有关肝纤维化研究 的文献资料,现综述如下。

1皿清生化学诊断

1.1血清生化检査评估系统近来从血常规及相 关肝功能检査中探査出许多血标志物，它们与通用 的血清纤维化标志物一起成为肝纤维化血清学检査 的重要组成部分，用于评估各种慢性肝病（CLD)有 无肝纤维化有着重要参考价值。较有意义的血标志 物包括血小板(PLT)、凝血酶原时间（PT)或凝血酶 原指数（PI)、7_球蛋白（7-G)、白/球蛋白（A/ G)、总胆红素（TBil)、丙氨酸氨基转移酶（ALT)、天 冬氨酸氨基转移酶（AST)、₇ -谷氨酰转肽酶 (GGT)、载脂蛋白Al ( A_P〇Al)、_a2 -巨球蛋白 (A2M)、胆固醇（TC)、三酰甘油（TG)、胰岛素抵抗 (IR)指数、铁蛋白（SF)、肝珠蛋白（HPT)等^[|’^2]。 与纤维化程度相关的指标：GGT、A/G、AST/ALT、 AST/PLT、PGA 指数[(PT) + GGT + ( ApoAl)]、 PGAA指数（PGA + A2M)、甲胎蛋白（AFP)及转铁 蛋白（TRF)等。Imbert - Bismut等^[3]对慢性丙型肝 炎患者的11种血清生化标志物进行了研究和分析, 发现诊断肝纤维化程度最有价值的指标依次为 A2M、HPT、GGT、₇ - G、TBil 和 ApoAl，联合检测可 明显提髙其诊断的准确性。

1.2血清肝纤维化标志物检测评估系统

病的临床诊治。

1.2.1反映ECM成分透明质酸（HA)是目前众 多纤维化生化指标中最为敏感和特异的指标。在慢 性肝病肝纤维化组织学-血清学对照研究中发现， HA是ECM成分中最为敏感和特异的指标，HA的 诊断准确性为82. 19%，特异性为93% ,敏感性为 56% ^[4]。研究还证实HA不仅能反映慢性肝病肝纤 维化性和炎症性改变，对检测炎症和纤维化进展、判 断药物疗效等亦具有较髙诊断价值。层粘连蛋白 (LN)可作为反映基底膜变化的指标，其血清水平被 认为可反映肝窦毛细管化、汇管区ECM增生、门脉 高压及肝功能受损的表现。IV型胶原（CIV)和VI型 胶原（CYI)是一项反映间质胶原降解的指标，因此， 也可以说，它们是反映基底膜胶原更新率的指标，若 和反映间质胶原合成的指标m型前胶原氨基端肽 (PEINP)联合应用，则能更好地了解肝纤维增生和 纤维分解的平衡情况。此比值增大示降解占优势， 减少示纤维沉积占优势,二者都降低表明病变稳定。 此外，C VI水平上升可预示药物抗纤维化治疗疗效。 CVI的另一重要作用是对儿童肝纤维的诊断作用， 儿童生长发育过程中常伴随其他多种ECM成分如 PEINP、CIV的升高，但唯独CYI水平例外，这一特性 赋予了 CIV检测对于诊断儿童活动性肝纤维化的髙 特异性和敏感性近100%^[5]。但应用C VI作为肝纤 维化诊断指标必需排除全身结缔组织病及肾纤维 化。

1.2.2反映ECM改变相关酶的基质金属蛋白酶 (MMP)及其抑制物（TIMP)，以及纤维化形成的相 关细胞因子如血小板衍生生长因子（PDGF)、转化 生长因子pl (TGF-pi)等。随着对肝纤维化无创 性诊断指标的进一步研究，一些新的指标如TIMP- l、MMP-l、PDGF、TGF-pl正受到广泛的关注，这 些肝纤维化指标中，血清PDGF的价值最大，其次外 周血单个核细胞（PMBC)中的TIMP - ImRNA。曾 有报道^[6]根据R0C曲线分析,通过血中浓度曲线下 面积(AUC)和正确指数(Y1值）的比较，发现PBMC 中TIMP - ImRNA的诊断价值优于对其外周血中相 应蛋白的检测。可能是由于血清TIMP - 1多于

临床肝胆病杂志2008年第24卷第4期

MMP-1形成复合物，游离的TIMP-1水平受到血 清MMP-1水平的影响，其灵敏度仅为46. 7%，但 特异性较高。因而，血清TIMP - 1具有较高的诊断 价值。而MMP-1则提示诊断价值欠佳。据相关 性分析表明，血清MMP-1水平与肝脏纤维程度和 炎症活动度呈负相关，仅S₄期患者血清MMP - 1水 平与正常人比较显著下降。现已证明PDGF-BB 是肝星状细胞（HSC)增殖和移行的主要刺激物，是 HSC的强有力的有丝分裂原，对HSC有趋化作用， 可促使其游走，聚集于受损区^[7]，是刺激HSC与相 关细胞间信号传递的重要细胞因子，WANG等^[8]研 究显示，血清PDGF与肝纤维化的分期分级呈正相 关，其AUC与Y1指数均最接近1,与常规血清纤维 化五项指标（似、？1阶、1^、(：1¥、(：\1)相比，是一 种更为优越的肝纤维化诊断指标，值得临床医生重 视。国内外报道TGF-pi在诊断的敏感性低于 HA[⁹.叫〇 R oulot^[n、报道用定量的PGR法测定慢 性丙肝患者肝组织的TGF - pi mRNA，发现其平均 水平是正常人的200倍，但与肝脏的炎症和纤维化 程度不相关。TGF_ pi是肝纤维化形成过程中的 一个重要因子，但其属于一个始动因数，它可促进 HSC表达PDGF受体的p亚单位，促进HSC分泌 PDGF。其血清或血浆水平受各种因素影响，如产 生、活化、降解以及与外周血细胞相应受体结合，是 否可考虑在肝纤维化诊断与疗效考核中，以PDGF 代替TGF_ pi或两者同时检测，这值得进一步研 究。

2非创伤性综合指标的诊断模型及评估

2. 1 Fibrotest [³:参数包括 A2 M、ApoA 1、GGT、胆红 素及HPT5项（称为FT)，FT加ALT称为FT—AT， FT及FT—AT的评分范围均为0〜1. 0。对CHC患 者此模型在建模组和验证组的AUC分别达0. 83和 〇• 87。其后也应用于包括对CHB的研究。Myers等 应用FT再加校正的年龄和性别评估，认为此模型 能准确诊断F2 - 4肝纤维化（AUC0. 78 ± 0• 04)。 FT评分矣0• 2和>0• 8时阴性预测值（NPV)和阳性 预测值（PPV)均为92%。用此模型预测可避免 46%的患者进行肝活检。

2. 2 Forns指数^[12]由4个指标组成的数学差别模 型：7. 811—3. 131 x Ln(PLT) (0.781 x Ln(GGT) (3_467 ><1^(年龄）-0_014><(1'〇。其评分范围0 -10。对CHC的建模组和验证组的AUC分别为 0• 86 和 0• 81，Cutoff 值 <4. 2 分排除 F2 ~4 的 NPV 为96%，Cutoff值> 6. 9分的PPV为79%，曾认为这 个方程与其它一些包括复杂变量的检查诊断价值类

似，可以使多于三分之一的慢性丙肝患者不必进行 肝活检。突出优点是其阴性预测值高。但是独立验 证低于其原结果，而且还被批判其使用了可随HCV 基因型变化的胆固醇，这点尤其限制了其在亚洲的 应用。

2.3 APRI^[I3]为 AST 与 PLT 比值指数，APRI = AST/PLT(l〇VL)。对CHC的建模组和验证组的 AUC 分别为 0• 80 和 0• 88。APRI 的 Cutoff 值矣 0. 5 者 85% 无 CSF，&1.5 者 88% 有 CSF; APRI 莓 1 • 0 者 9S%无肝硬化，>2者9"7%有肝硬化。尽管APRI 的阴性预测值低于Forns指标，但计算简单是它的 一大特点。

2_ 4纤维化可能性指数(FPI)^[14]其参数包括AST、

年龄、稳态模式IR、饮酒史>6个月、胆固醇。对 CHC的建模组和验证组的AUC分别为0_84和 0• 77，FPI的Cut - off值为0• 5 ,其对CSF的敏感性 为75%，特异性为85%，PPV和NPV均为80%。

2.      5上海肝纤维化组（SLFG)模型^[15]:由4个参数 组成的数学判别模型：（13. 995 + 3. 220L〇g( A2M)

+ 3_096Log(年龄）+2_254Log(GGT) +2_437Log (HA)。评分范围为0 ~ 10。对CHB的建模组和验 证组的AUC分别为0• 84和0• ⁷⁷，Cutoff值< 3. 0时 其排除F2 ~⁴肝纤维化的NPV为86. 1%，Cutoff值 >8. 7时其PPV为91. 1%，用此模型可避免39. 5%

的患者进行肝活检。

3影像学诊断

3.1 B超肝脏表面和边缘形态、肝包膜厚度、肝实 质回声、肝右叶最大斜径、门静脉主干和左右支内 径、脾长径和厚度、脾静脉内径和门静脉每分钟血流 量、胆囊壁厚度等指标参数常用于评估肝纤维化程 度，但需有量化分析标准才有诊断价值。陈煜等^[161 报道，以肝实质回声、肝表面、肝脏边缘、肝静脉、脾 面积5项指标每项以1 ~3积分划分，超声总积分>

1〇分诊断肝硬化的敏感性为86. 1%,特异性为 95. 5%。

3.      2 Fib_r〇scan(FS)用特殊超声设备测定肝脏弹性 或僵度的方法称为瞬时弹性测定，由法国Ech_〇sens 公司生产的测定肝组织僵度的专用超声仪命名为 Fibroscan。其测量的肝脏是肝活检体积的100倍。

其它优点为无痛，快速（5mi_n)，不必住院，可重复性 佳，与纤维化分期相关性良好，Ziol等应用FS检查 ³²⁷例CHC患者[^17]，对F2，F3，F4所用的界定值分 别为8.8,9.6和14.61〇^，人11(：分别为0.79,0.91，

0.99。脂肪变对肝脏硬度测量影响不大。缺点是有 腹水时不能测量但这在临床应用时并不重要，另外

在肋间隙较窄和肥胖的患者也容易失败，失败率大 概为5%。

3.3多普勒超声测量多普勒为基础的评价肝脏 疾病的方法已经广泛应用于临床，主要用于测量肝 动脉、肝静脉和门静脉的血流速度。然而，有关这些 方法的可重复性仍有争议，而且不能对肝硬化前期 的患者进行分期。很多研究认为简单的肝脏血管系 统的多普勒测量不能作为良好的肝硬化的替代指 标，也不能预测肝纤维化的程度。

3.4 CT和磁共振(MRI)在显示肝脏整体解剖和 肝脏与相邻组织关系以及在动态增强扫描和功能性 检査方面，CT和MRI均具有其相对优势。虽然CT 灌注成像和MRI频谱分析对肝纤维化的诊断有一 定作用，但其临床意义仍较为有限。最近报道成人 先天性肝纤维化的CT表现有助于提示临床诊 断^[18]，这些表现包括肝脏形态学有肝结节、肝门部 肝动脉直径和数量增加、胆管畸形、食管静脉曲张、 自发性脾肾分流、脾肿大及肾脏异常改变等。

不同病因引起的肝纤维化形成及其演变有其共 性，但也有其各自不同的生物反应点。模型对单一 病因引起的肝纤维化的预测准确性较复合病因引起 的为佳，对酒精性肝病（ALD)肝纤维化的评估较病 毒相关慢性肝病(CLD)肝纤维化的评估为佳。现有 的资料表明，肝纤维化非创伤性诊断模型难于与组 织学分期的每一个分期诊断有等价效应，但在跨越 病变分期的某一个病变范畴内判别其病变程度显然 是可行的，特别是判别有无肝纤维化和肝硬化，并进 行动态评估，监视药物治疗或戒酒及减重等生活方 式改变的反应，预测模型具有其优势，可使1/3至近 半数的CLD患者避免或减少肝活检次数。近来有 些学者建议，联合应用2个血生化诊断模型或FS联 合1个或2个血生化诊断模型，将更有助于提高其 诊断价值，减少CLD患者肝活检的需要。

 成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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