弹性成像技术在肝纤维化诊断中的应用与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究肝脏纤维化改变是肝脏对遭受的各种损伤的一种修复应 变。肝脏星状细胞的胶原生成是肝脏纤维化的重要环节。肝 脏损伤程度越重，修复的发生范围越大，持续时间越长，纤维化 的影响越大。随之而来的是肝硬化和肝细胞癌发生几率的增 加。早期明确肝脏纤维化并分期对治疗具有重要作用。

肝组织学活检因为取样误差（sampling variability)、病理学 家间/病理学家内误差（interobserver/intraobserver variability)、昂贵费用、不可重复性（unreproducibility)以及有 创性（invasive character)导致临床不能作为常用的手段^[|_3]。 所以无创诊断肝纤维化，及时给予抗病毒和肝纤维化治疗，非 常重要。它将是潜在预防肝癌和失代偿期肝硬化的重要手段。

现将基于弹性成像的无创诊断肝纤维化的手段作一综述， 比较各检测方式的优势和不足，便于更加准确的开展临床和实 验工作。

—• _% ARFI( Acustic radiation force impulse imaging)

声脉冲辐射力成像（ARF1)是一个近年来发展的新型组织 弹性成像技术。目前德国西门子（SIEMENS)公司发明的 ACUSON 2000利用ARFI技术的弹性成像设备在一定范围内 得以应用。它的应用基础是声触诊量化技术（Virtual Touch Tissue Quantification)。成像时先确定需要进行硬度检测的感 兴趣区，探头发生推力脉冲，组织受压后产生纵向压缩和横向 振动，通过高敏追踪波束来收集这些因位移产生的剪切波的细 微变化，并演算出波速值（测量单位m/s),反应该区域组织的 硬化程度。

ARFI有一个比较大的优势是深度可调，因此受腹水和皮 下脂肪影响小。肥胖患者在肋间隙测量右肝时因过厚的皮下 脂肪影响操作时，可以选择在左肝测量，两个方向检测结果差 异不具有显著性^[4]。由于Fibmscan受腹水影响，测量不成功 几率增加，而对于这类测量不成功的肝病病人可使用ARFI进 行肝纤维化测定提高检测成功率^[4_^6]。Gerald Kircheis对606 例实验对象(其中包括非酒精性脂肪肝、乙型肝炎、丙型肝炎、 酒精性肝病和自身免疫性肝病）进行ARFI测定，以Fibmscan 作为参照，发现检测成功率ARFI高于Fibroscan (分别为 99. 7%和79. 5%，P<0. 001),同时对ARFI的可重复性进行检 测，发现组内和组间相关系数（ICC)分别为0.975和0.945,提 示ARFI具有很高的可重复性。

ARFI测量纤维化值与组织纤维化分期有密切的相关 性^[4’^^]。：^3丨等^[4]在一项包含122例（29例肝硬化，70例慢 性肝病，23例健康对照）研究对象中发现，使用Ishak评分系统 评价肝纤维化和炎症活动度，ARFI不仅与肝组织的纤维化分 期有关〇= 0. 54)，还与炎症活动度有明显的相关性（r = 0. 37)。Sporea等^[7]对274例慢性丙型肝炎患者进行AFRI肝 纤维化测定，并以肝组织活检的病理学Matevir纤维化分期为 参照标准，发现AFRI与肝纤维化之间有明显的相关性（r = 0. 707)。但Friedrich-Rusta等^[8]的研究报道左右肝独立测定 的ARFI与肝纤维化的相关性较低（r= 0. 20和0. 22)。该研究 和前面的结论有差异的原因可能与研究对象构成不一致有关。 Friedrich-Rusta的检测对象中肝硬化（F4期）占受试者的 3.5%，<F3期的占78. 94%，而Rifai等的研究中F4期为 41.4%，这也许可以推论在随着纤维化程度的加重，ARFI检测 与肝组织纤维化的改变更为紧密。Beta等^[1°^]对471例（82例 健康对照，82例慢性乙/丙型肝炎,307例肝硬化）进行研究，对 82例慢性肝炎病人以肝脏组织学活检作为诊断标准，作者发 现肝纤维化程度与AFRI所测定VTQ值有明显的相关性^ = 0. 694,P<0.000 1)，并且当操作成功率（SR)>60%和/或四分 位间距（1QR)小于30%时，与组织纤维化的相关性更为密切 (IQR<30%和/或 SR>60%_: r=0, 722 而 IQR>30% 和/或 SR<60%_: r= 0.268，P = 0.000 1)。可以这样分析，早期肝纤 维表现在窦周，分布并不均匀，随着肝纤维化程度的加重， AFRI检测值更为恒定。因此肝病进展到纤维化晚期，ARFI 与组织纤维化改变关系更明确^[8]。

肝脏脂肪变性对ARFI的影响是评价ARFI测量优势的 另一个内容。酒精性和非酒精性脂肪肝中AFRI检测成功率 高于瞬时弹性成像（朽1^〇₃(^11)^[8’^|1],1<丨11抓1^_&的99例肝病 中，酒精性和非酒精性脂肪肝比例为18. 18%，作者认为ARFI 检测受肝脏脂肪变性影响甚少，对比Fibroscan，肝脂肪变与两 种检测手段测量纤维化的相关系数分别为〇. 18和0. 32。因此 肥胖伴脂肪肝患者的纤维化测定使用ARFI检测较Fibroscan 受到的干扰因素更小^[4]。Simona Bota的研究中按Hepburn分 期脂肪变性<111期的占85. 36%，作者同样也证实ARFI与肝 脂肪变性的相关性小（r=0.03)^[^。由此可以推测，肝脏脂肪 变性对ARFI影响小，但是否脂肪变的程度较轻的原因也不能排除。

随着炎症程度加剧，细胞肿胀、组织水肿加重，均会影响剪 切波的传导。Rifai等^[4]研究发现，ARFI诊断肝硬化的截断值 为1. 6 m/s，Se和Sp分别为0. 80和0. 92。ARF1的测量受炎 症坏死活程度的影响。ARFI和Fibroscan的纤维化测量与炎 症程度的相关分析显示相关系数分别〇. 37和0. 58。同时有研 究发现，ARFI与AST关系更为密切。Lupsor等「^12]的研究发 现，丙肝患者中ARFI的纤维化测定和坏死炎症程度相关系数 为0.328(P<0. 001)，低于纤维化程度（/—0. 717)，高于肝脂 肪变程度（『=〇. 122)。

Goertz在57例慢性乙肝和丙肝的患者中的研究发现， 八1^1在>?2、>?3、= F4分期中的AUROC分别为0. 85、 0• 92和0. 87^w。loan Sporea对慢性丙型肝炎患者进行AFRI 肝纤维化测定，纤维化分期>F1、>F2、>F3和=F4，AUROC 分别为 〇. 88、0. 893、0. 908 和 0. 937,在>?1 期 PPV 可达 99%，而在F4期，NPV为97%，显示了较高的准确率^[7]。

二、MRE( Magnetic Resonance Elastography)

磁共振弹性成像（MRE)的基础是利用磁共振技术检测体 内组织在剪切波作用下产生的质点移位（在垂直波传播路径上 的周期位移），位移大小与质点弹性/硬度有关，并通过运动敏 感梯度获得磁共振相位图，经计算机处理，各点振动相位图组 成弹性图^[13_^14]。

Sakmeh等使用脂肪热能饲料喂养的老鼠2周后出现 脂肪变性，用MRE检测肝脏的弹性和粘性，二者较正常老鼠 明显升高（分别为 2. 24 kPa ± 0. 19 kPa、l. 82 kPa ± 0. 22 kPa 和 0. 86 kPa±0. 10 kPa、0. 59 kPa±0. 12 kPa。在成纤维细胞 活性很低，肝脏纤维化还不明显但脂肪变性已经体现出来的时 候，使用MRE可以发现肝脏粘性度增加而弹性度还保持不 变。所以MRE能在纤维化还未形成早期监测肝脏弹性和粘 性度的改变。

Yin等^[14]对35个正常志愿者和50个慢性肝脏疾病患者 进行 MRE 成像。成像在 GE 1. 5T (Sigma; GE Medical System，Milwaukee，WI)磁共振机器上完成，MRE诊断肝硬 化截断值为2.93 kPa，Se和Sp分别为98%和99%,并且受试 者曲线分析能区分轻度纤维化和中度到重度纤维化改变，Se 和Sp分别为86%和85%。

MRE的用途除了在早期分辨肝纤维化外，对肿瘤良恶性 鉴别方面也有较好的作用。

44例肝脏占位病变（肝细胞癌12例， 胆管细胞癌5例，转移癌14例，血管瘤9例，再生结节3例，肝 腺瘤1例）进行研究，发现恶性肿瘤的平均硬度值高于良性占 位病变，取截断值5 kPa可以恶性肿瘤和良性肿瘤。

MRE虽然有有较高的准确性，但在实体肝组织中的测量 仍不能完全替代病理学活检，并且由于造价昂贵，不作为常规 诊断肝纤维化的手段。同时，为了获取更好的空间分辨率，往

往会提高发射频率，这样会以牺牲组织中的传播距离为代价， 也是目前MRE的局限。

三、TE(transient elastography)

Fibroscan( France，Paris，ECHOSENS)是利用瞬时弹性成 像技术（TE)测量组织弹性的仪器。它的工作原理也是低频发 射剪切波在组织中传播，通过特定的电子系统实现超声射频信 号的采集，利用相关的分析方法计算不同深度的组织在不同时 间的位移，反应了剪切波的传播速度，得到了弹性压强（单位 kPa)。组织越坚硬，剪切波传播速度越快，弹性值约髙^[17-^1H]。

使用Fibroscan进行操作时，不能有肋骨或大血管的干扰。 因探头探及深度为2. 5〜6. 5 cm，所以所选区域应足够深。检 测的区域为1 cm宽4 cm长，较平时肝组织学活检量增大了近 1〇〇倍，能代表更大范围的肝组织检査。

随着Fibroscan最早在慢性丙型肝炎纤维化测定中的应用 到现在多种类型慢性肝病早期肝硬化的检测，Fibroscan特点 操作的简易、结果的可重复性和较高的准确性得到较高的认 可^[〜^21]。但操作时Fibr_〇SCan会受到一些因素的影响，如ALT 水平、肝外胆汁淤积等导致测量结果过高估计，同时腹水、肋间 隙过窄等因素会导致测量不成功^[32]。还有代谢性因素如体重 指数（BMI)大于28〜30 kg/m²,2型糖尿病，等均对检测结果 产生影响^[〜²³’^32]。丙型肝炎因ALT波动较少发生，因此在丙 型肝炎的硬度值和炎症活跃度的关系的研究中没有发现相关 性。用于统计的数据资料必须经过判断，四分位间距小于中位 数的30%，成功率(成功捕获回波次数/总发射次数）>60%以 上^[17’^23]，成功操作次数至少要10次^[17]，才称之为有效捕获。 但有些文献统计过程中往往没有遵照这三项要求^[%^31]，这可能 在统计中存在对操作结果的选择偏倚，对操作者的经验要求没 有客观统一，导致结果不可靠。随着合并非酒精性脂肪肝的增 加，这类病人合并代谢性因素增加，若无专门的XL探头测量 肝纤维化值也是导致测量失败的重要原因^[22’^26]。

Fibroscan问世以来，在慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非 酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化的多种肝 病中有一些研究发表。Mirella在对104例乙肝和453例丙肝 患者的研究中发现，纤维化和炎症坏死活动度是两个独立影响 Fibroscan的因素。肝脂肪变性则仅对丙肝的纤维化测定有影 响，乙肝的纤维化测定则受到炎症坏死活动度的影响会出现过 髙估计^[27]。

Masuzaki等^[28]对386例慢性丙型肝炎病人进行无创肝纤 维化测定，通过受试者工作特征曲线选择Se和Sp的最大和值 得到的截断值为15. 9 kPa，以此来区分肝硬化，发现有78例存 在Fibroscan和组织活检结果不一致情况。PPV和NPV分别 为87. 2%和69. 4%。不一致的原因有可能在选择肝硬化的组 织学检査人群中有选择偏倚。比较Fibroscan和肝组织学检 测，前者更不容易低估肝硬化的存在。作者认为，如果 Fibroscan能更早预测到肝硬化的存在，肝组织活检今后将有

可能就局限在病原学诊断和炎症坏死评分上。

肝脏脂肪变后Fibroscan的肝纤维化检测会受到影响^[2]。 因此配用XL探头对肥胖、脂肪肝患者检测是降低实验误差的 有效手段。普通M探头因受到皮下脂肪厚度的影响会过高估 计肝脏纤维化程度。因此用XL探头测定纤维化相对于普通 M探头应有一个调整后的截断值。

Foucher•等对711例慢性肝病（乙型肝炎、丙型肝炎、酒 精性肝病、非酒精性肝病）进行研究，以肝组织学活检作为诊断 标准。其肝脏硬度值与纤维化程度相关系数为〇. 73(P< 0. 001) , Fibroscan 对于纤维化分期 > F2, > F3, = F4 的 AUROC分别为0.80,0. 90和0. 96。用于预测肝硬化的并发 症食道静脉中-重度曲张、B或C级肝功能、腹水、原发性肝癌、 曲张静脉出血的截断值（以NPV>90%)分别为27. 5, 37. 5, 49. 1，53. 7和62. 7 kPa。通过统计，Fibroscan有可能成为肝硬 化病人在今后的发展中起到信号作用。

进展期肝纤维化和肝硬化与原发性肝癌有明确的相关性。 一项大样本的回顾性研究，作者对1 130例慢性乙型肝炎进行 Fibroscan随访追踪，发现在3年的时间里原发性肝癌累计发 生率分别为0. 80%，3. 26%和5.98%。并且这些随访的病人 中，随着硬度值升高，发生原发性肝癌的危险比（hazard rations)相应增加，当硬度值达到18. 1〜23 kPa和>23 kPa 时，危险比分别达到5.55和6.60。因此无创测定肝脏纤维化 硬度值是慢性乙肝发生原发性肝癌的早期预测的重要手 段^["'另一篇来自韩国的回顾性研究报道，选择肝脏硬度值 13.4 kPa作为截断值预测肝细胞癌手术切除后复发的指针，相 对于硬度值<13.4 kPa，危险比为1.925(P<0.001)，但Se、Sp 分别仅为64.7%和76.1%，八11尺〇(2仅为0.676[^31]。

Fibroscan 还具有 CAP(Controlled attenuation parameter) 测定肝脏脂肪功能。当剪切波在肝组织中传播时，受脂肪的影 响会明显衰减下来，脂肪变性越重，CAP测量值越高（单位dB/ m)。当只有在Fibroscan发射频率3.5 MHz，同时肝脏纤维化 测定值有效时CAP的测定才能出现正确数值。当前随着酒精 性和非酒精性脂肪肝的增加，肝脏脂肪变性的测定不应在仅局 限于轻度、中度、重度的脂肪肝分类，而应该定量测定，早期提 示疾病进展。Mireen在其研究中提示，CAP测定值和组织脂 肪变性有相关性（r= 0. 49, P = 0. 000 69)，但组织脂肪变性与 脂肪肝的相关性并无显著相关0. 25,P = 0. 10)^m。

四、展望

肝脏纤维化已经进人无创诊断时代，尤其是弹性成像技 术，这将有利于更早前发现病变进行治疗，并且在患者随访过 程中体现了肝脏组织学活检不能无以替代的优势。但目前拥 有纤维化无创诊断手段的医疗机构尚不多，并且在已发表的文 献中对纤维化分期还尚未统一（比如有的采用Metavn:分期， 有的采用Ishak分期），队列人选标准不一（部分文献以丙肝和 乙肝患者共同为研究对象，部分则单独以丙肝或者乙肝为研究

对象），截断值的决定标准尚有出人等等。对亚洲人群的乙肝 方面的研究需有待这方面大样本的文献荟萃分析进一步规范， 并制定肝纤维化的无创分期，便于今后更广泛的应用。

成都华西华科研究所

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