弹性成像及血生化指标对肝纤维化的评价.研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究肝纤维化是多种慢性肝脏疾病的病理转归，以细 胞外基质（accellular dermal matrix，ADM)大量 沉积和降解不足为主要病理特征。肝纤维化长期存在 并可破坏肝组织小叶的结构和功能，最终导致肝硬 化，是肝癌发生的前奏。我国的慢性乙型肝炎患者数 量众多，慢性乙型肝炎是引起肝脏纤维化的主要病 因。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV)所介 导的肝细胞变性、坏死等慢性损伤可导致肝纤维化不 断加重，而早期肝纤维化是可以逆转的^[1]，故对肝纤 维化及时诊断至关重要^[2]。目前公认肝纤维化诊断的 金标准为穿刺活检，然而其为有创检查，且有其局限 性^[3]。另外肝纤维化是一个动态过程，反复穿刺动态 观察其变化并不可行，因此，大量的无创性影像学及 血生化指标评价方法开始出现。

1超声检查

1.1二维超声主要从形态结构上的变化观察肝脏病 变，但轻度肝纤维化缺乏特异性声像，没有明确的形 态学上的改变，故不易辨别。对于明显肝纤维化，主 要表现为肝实质回声明显变粗、肝右叶斜径增大、 门静脉内径增宽、脾大、脾静脉内径增宽等，可能 是由患者肝脏组织病变而致使肝脏组织内发生循环障 碍，促使门静脉内阻力加大，最终导致患者机体门静 脉主干管径的增粗，以及血液流动的变缓^[4]。三维超 声成像提高了组织结构识别的准确性和客观性，提供 了相对二维超声更多的诊断信息，但对于早期肝纤 维化的诊断价值有限。彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI)的研究结果表明， 对于肝硬化代偿期与失代偿期的区分，门静脉直径 /时间平均流速、肝门静脉充血指数和肝动脉与门静 脉的时间平均流速之比有较高灵敏度和特异度^[5]，但 这些参数易受患者体型差异、体位改变及呼吸运动的 影响，对超声医师的操作手法、经验技术也有较高要 求，因而个体差异大，重复性较差，临床工作中二维 超声很难应用于常规性评价肝纤维化。但有研究报

道，超声二维量化指标及肝静脉波形分型对评估慢性 乙肝肝纤维化程度有很好的指导意义而且操作方便、 经济、便于随访复查，值得临床进一步推广应用^[6]。 1.2超声造影伴随超声技术的发展^[7]，超声成像模 式发展成了功能性成像，其涵盖了两大领域，超声造影 (contrast-enhancedultrasound，CEUS)和超声弹性 成像(ultrasonicelastography，UE)。

超声造影成像技术能实时、连续提供造影剂在脏 器微循环中的灌注全过程的详细信息，从微循环角度 将脏器及血供基本情况完全反映出来，在微循环水平 上，超声造影通过测量HAVTT，揭示了患者病情向肝 纤维发展时血流动力学变化^[8]。但超声造影易受造影 剂的种类、剂量、医师的经验和仪器灵敏度等因素的 影响，使得结果不稳定。

2弹性成像技术

生物组织具有弹性且存在差异，这种差异可以用 弹性系数来表示，弹性成像正是利用生物体内组织结 构之间的不同硬度，通过施加一个外部的动态或静态 的刺激，使组织产生相应的应变响应，再利用数字图 像或数字信号处理技术评估响应情况，进而反映组织 内部的硬度信息。

1.  瞬时弹性成像（transient elastoraphy，TE)

通过探头的超声转换器产生剪切波，剪切波在不同硬 度的组织中所产生的传播速度不同，利用脉冲回波超 声捕获装置测定其速度，再通过剪切波速度可以定量 计算出相应组织的硬度。Chon等^[9]进行了包括2722例 慢性乙型肝炎患者的Meta分析，利用TE测量肝脏硬 度与病理比较，结果显示TE对肝纤维化分期有较好 的诊断价值，诊断彡F2、彡F3及F4期的R0C曲线下面 积分别为0.859、0.887及0.929,诊断临界值分别为 7.9kPa、8.8kPa、11.7kPa。此外TE在对肝硬化并发 症的预测中也有应用价值^[10-12]，TE技术具有快速、无 创、可定量及重复性好等优点，而且取样体积范围 大，较穿刺活检术更能反映肝脏的整体弹性硬度。但

因其测量时不能实时显示肝脏二维声像图，故无法避 开肝内管道系统对测量的影响，肋骨、肺气、腹水、 皮下脂肪过厚等都会影响结果的准确性^[13]。文献报 道M测量失败或不可靠的患者比例占16.3%。

2.  声辐射力脉冲成像（acoustic radiation force impulse，ARFI) 随着弹性成像技术的发展出现了

能够结合二维超声图像的声辐射力脉冲成像，ARFI技 术主要运用声脉冲辐射力成像及剪切波传播原理， 通过特定系统测量被测组织与周围组织的剪切波速 度，进而用剪切波传播速度来估测组织硬度。ARFI 值越快，纤维化程度越重，其临界值及均值剪切波 速度越快。Friedrich-Rust等^[15]对518例慢性肝炎患 者的Meta分析显示，ARFI诊断肝纤维化彡F2、彡F3 期及F4期的平均曲线下面积分别达到0.87、0.91、

1.1    93〇Nierhoff等^[16]对3951例肝纤维化患者进行研 究显示，ARFI对肝纤维化程度的诊断具有较好的诊断 意义，尤其是F4期。AFRI技术具有操作简单快捷，可 重复性好，检测成功率高等优点，但也存在某些限 制因素，如ARFI技术测量结果直接受检测深度的影 响，不同的测量深度会致结果出现显著性差异，包 膜下1〜2cm、2〜3cm的测量值与病理肝纤维分级有 较好的相关性，而包膜下1cm以内区域测量的相关性 较差^[17]，且取样容积和深度受到设备本身的限制。 早期肝纤维化的诊断TE较ARFI更具优越性，而ARFI 诊断明显纤维化准确率较高。Sporea等^[18]认为对于 中度以下的纤维化，诊断工具首选TE,因其AUROC显 著大于ARFI，而诊断肝硬化时两者的准确性基本相 同。Lupsor等^[19]得出了相同的结论，对F1级纤维化 ARFI与TE的AUROC分别为0.709和0.902，P=0.006; F2级纤维化ARFI与TE的AUROC分别为0.851和0.941， ^=0.022;而F3级分别为0.869和0.926，F4级分别为

2.  911和0.945，F3、F4级两者间准确性差异无统计学 意义 0°>0.05)。

2.3剪切波弹性成像（shear wave elastograghy， SWE) 利用超声探头高速发射多点聚焦的脉冲至体

内产生辐射力，激励组织产生剪切波。SWE技术使焦 点移动速度大于剪切波传播速度，在组织中形成剪切 波的冲击波，即“马赫圆锥”，再采用超高速图像处 理技术，定量测量肝脏杨氏模量来评价肝脏纤维化， 肝脏杨氏模量和肝脏纤维化程度成正比关系，这一突 破不但可提高振幅和传播距离，还可避免同一位置 长时间聚焦引起的组织损伤。国外学者报道肝脏正 常SWE测值为（5.5±0.7)kPa^[20]，国内报道健康人 肝脏杨氏模量为（5.10±1.02)kPa^[21]，较为一致。

一项对国内303例慢性乙型肝炎患者进行的较大样本 量的研究结果显示，SWE判断慢性乙型肝炎肝纤维化 程度准确性较高^[22]，诊断彡F2、彡F3及F4期的ROC曲 线下面积分别为0.917、0.945及0.945，诊断临界值 分别为7.2kPa、9.1kPa、11.7kPa〇Jeong等^[23]通过 研究证明SWE准确程度可以与血清学检查相媲美。SWE 诊断效能较高，可重复性好、操作简便，其原理与 ARFI技术比较安全性更高，而且可用于腹腔积液患者

[24]。

2.4实时组织弹性成像（real-time tissue elas- tography，RTE)  RTE属于压迫性的超声弹性成像，

通过可视化的彩色编码反映所测组织的硬度。RTE技 术可结合组织弥散定量分析功能，可以通过自身心血 管搏动形成的组织形变进行成像，减少了手动加压的 人为因素影响，可重复性较好^[25^〇chi等^[26]选用含 有小静脉血管的肝实质为参照物，Xie等^[27]选择肋间 肌肉作为参照物，结果显示弹性比率越高代表肝实质 弹性越低，即纤维化程度越高，利用弥散定量分析软 件可以比较准确地定量分析弹性图像的参数分级。曾 婕等^[28]研究显示以蓝色区域面积百分比与病理分期 相关性最高，并具有较好的诊断价值。RTE和TE—样 也会受到肥胖、肋间隙窄、腹水等因素限制^[29]。另 外弹性图感兴趣区（region of interest,ROI)定 位时应至少在肝被膜下1cm^[30\RTE技术是通过对两 处所选区域的应变程度计算弹性比值，可减少主观因 素的影响。

2.2   TE、ARFI、SWE、RTE的比较  有学者通过对

SWE、TE和ARFI比较发现，当彡F3时SWE诊断优于TE, 当彡F2时SWE诊断优于ARFI,其余分期三者诊断效能 类似^[14^Chung等^[31]研究表明TE、ARFI、RTE均是评 价肝纤维化的有效方法，但是在显著纤维化时TE、 ARFI的诊断效能略高于RTE。

2.3  磁共振弹性成像（magnetic resonance elas- tography，MRE)利用组织弹性来获取与之相关的参 数，即通过机械波来定量测量组织弹性剪切力的动态 弹力，可以对肝纤维化程度作出准确评估。MRE的三 个基本步骤是首先由外界的弹力装置产生低频剪切 波；再由连接装置将声波传递至肝脏，产生肝脏内质 点的微小位移；通过检测质点位移计算剪切波速度， 从而得到组织弹性特征^[32^Ichikawa等^[33]报告对比 肝穿刺活检结果MRE的准确性高于TE〇Yoon等^[34]报告 虽然MRE和SWE对肝纤维化的诊断结果呈中度相关，但 是MRE所得数据的可靠性要高于SWE。一项包含了3110 名患者的Meta分析表明，MRE对肝纤维化诊断的敏感

性和特异性均高于ARFI,尤其是在F<2的早期诊断中 效果更好^[35^MRE相比肝穿刺活检及超声弹性成像更 全面，且对各期肝纤维化分级的准确性更高。但同时 也存在缺陷，诸如检测时间比弹性超声长，需安装专 门设备，价格昂贵，缺乏不同参数仪器等，因此还需 进一步研究。

2.7磁共振体素内不连贯运动弥散成像（intravoxel incoherent motion diffusion magnetic resonance imaging，IVIM) IVIM是近期无创性诊断肝纤维化的 新热点。剪切波速（shear wave velocity，SWV)是 一种新的组织弹性定量技术^[36,^37]可以定量分析肝组织 受外力作用后的弹性、硬度等生物力学参数。虽然诊 断肝纤维化的金标准仍是肝穿刺活检，但近年来以生 物力学理论为基础的剪切波检测技术及IVIM等医学影 像技术发展迅猛^[38-41]。董常峰^[42]等研究中SWV对肝纤 维化准确分期特别是F2以上级别的肝纤维化程度的确 定有重要价值，而IVIM则体现出了区分F1与F2、F3、 F4期肝纤维化的能力，两者联合应用可明显提高判断 肝纤维化程度的准确率，对于指导临床正确选择两种 影像学检查、明确肝纤维化的诊断和进行有效治疗具 有重要意义。

3血生化检查

3.1谷草转氛酶/血小板比值(aspartate aminotrans­ferase to platelet ratio index，APRI) 基于肝

功能血清学检查，已经作为非侵入性工具用于慢性乙 型肝炎肝纤维化评估^[43\apri与其他血生化指标无 创性检查的优点是其基于血液测试的可得性和使用的 简便性。APRI计算公式：[AST(U/L)/AST正常值上 限]/PLT计数（10⁹/L)X100^[43]。

3.2 Forns指数其计算参数包括年龄、血小板技 数、胆固醇水平、GGT，Forns等^[45]将其应用于建模 组与验证组，其AUC分别为0.86和0.8lForns指数计 算公式：7.811-3.131Xln[PLT计数（X10⁹/L)] +

3.  781Xln[GGT(U/L)]+3.467Xln[年龄（yrs)]-

1.2    014XCHOL(mg/dl)〇Forns指数的优点亦是其基 于血液测试的可得性和使用的简便性。其与APRI对肝 纤维化的敏感性与特异性相近，与弹性成像技术联合 应用能提高肝纤化的准确性^[44,^45]。

3.3弹性成像与血生化指标联合应用刘映霞、董常 峰等^[46-48]研究结果显示ARFI、TE、Forns指数、APRI 与肝纤维化程度分级具有较高的一致性，可用于评价 肝纤维化严重程度的分级。ARFI联合APRI评价肝纤维 化严重程度的准确性优于单一使用ARFI或APRI检查， 并与ARFI+APRI+Forns指数联合评价肝纤维化严重程

度的准确性一致。

4小结

弹性成像研究结果均提示肝脏纤维化时肝脏弹 性、硬度等生物力学特性已经发生明显变化，这与肝 脏纤维化过程中肝细胞变性、坏死、炎症反应、肝细 胞再生和结缔组织纤维间隔形成、肝脏小叶结构破坏 等病理学发展变化是相吻合的。原理上看，所有的弹 性成像均属物理成像，无论是TE、CAP、ARFI、SWE、 RTE还是MRE，都是利用外力作用于人体所产生的剪切 波定量组织生物力学特性，然而不同个体差异显著， 从而使测量结果也可能出现偏差。APRI与Forns指数 作为血生化指标，其反映的是肝纤维化动态发展过程 中复杂的生化学变化特点，是从另一个角度反映肝纤 维化的特征，将二者结合起来能更全面真实的反映肝 纤维化各阶段的不同理化特性，各项技术的综合使用 有利于提高肝脏纤维化诊断的准确性。近年来，评价 肝纤维化的技术呈现多样化，影像学技术的发展为无 创诊断肝纤维化提供了便捷、安全、可重复性好的技 术支持。而弹性成像对传统影像检查做了重要补充， 血生化指标联合弹性成像技术提高了肝纤维化诊断的 准确性。随着现有技术的不断深入研究及新技术的呈 现，多种技术联合应用，将会给临床提供更为精准的 诊断信息。

成都华西华科研究所

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