肝纤维化诊断及疗效评估共识与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

用拉米夫定，并密切观察病情，加强保肝治疗„

1.  治疗超过6个月，ALT<5 x ULN,但HBV DNA高于治 疗前水平或持续不降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降， 可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。

2.  AL丁>5 x ULN,或合并总胆红素等生化指标明显异 常，;I 现肝脏失代偿迹象苕，不宜轻易停药，应进行对症保肝治 疗

肝脏火代偿迹象包括：血清总胆红素> 5mg/dL (85.5；mi_ul/U ;血淸白蛋白< 35g/L;凝血酶原活动度< 60% (或较I丨•:常对照延K 4_S):出现明显失代偿的临床表现：明显厌 食、乏力，恶心和呕吐、腹水、自发性腹膜炎、黄疸（进行性加 深）、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及h消化 道出血等_,

(二 >停药后的ALT升高

临床研究表明对于代偿期慢性乙型肝炎患者未达血清转 换时停药，和安慰剂组相比：除ALT在拉米夫定组有所增加 外，其余生化指标变化均尤显著差异，表明停药后A LT升高伴 I;现《红素增加和/或肝功能大代偿的比例在治疗组和安慰剂 组尤显著差异.尤论足否发生血清转换，停止治疗后都要进行6 〜12个月的随访.随访期间部分患者可能出现ALT复升.大多 数经一般治疗吋自行恢复；少数HBV DNA明;Si增高者可开始新 一轮拉米夫定治疗或采用其他有效的抗病毒和对症支持治疗。 八拉米大定治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现和

处理

文献报道，未经拉米夫定治疗的慢性乙®肝炎病毒感染者 血清中可检测到YMDD变异株这种丨然存在的YMDI)变 异株的流行病学、与野生株的比例关系和致病性等均有待于进 一步阐明。拉米夫定治疗6〜9个月以卜1少部分患者可能出现 YMDD变异株，并随治疗时间延长其发生率逐渐增高，治疗1 年时约15%。一般认为，YMDD变异株复制活力的程度较野 生株低，停用拉米夫定G野生株会很快恢复为优势株.一般情 况下患者未达到血淸转换停用拉米夫定3〜4个月后YMDI) 变异株逐渐下降，野生株病毒复制恢复。一般来说，YMDD变 异株致病性不强，ALT轻度升高，临床表现较轻微.继续治疗大 部分患者仍吋获益,:，YMD〖〕变异株导致的肝炎加重偶有报道， 位引起临床的重视，加强对其临床表现及治疗的研究：处理方 法参见第七节（一）,，

某些抗病毒药物可能抑制YMDD变异株复制但S要进一 步研究证实。对于使用拉米夫定G出现YMDD变异，伴有 ALT升高的患者可在以t处理方法的基础上，加用或改用其他 抗病毒药物治疗。

九、联合用药

拉米夫定对HBV DNA复制有明显抑制作用，延长疗程可 提高血清转换率，联合用药可能是今后治疗慢性乙型肝炎的一 个方向。国外正在进行拉米夫定联合其他抗病毒药物治疗的 研究，如长效干扰素、阿德福韦和恩替卡韦等.但尚无定论： 在这方面需有组织地进行设计严密、联合不同药物的临床研究 以作出确切的评价。

肝纤维化诊断及疗效评估共识

肝纤维化M各种慢性肝病进展中由于肝内纤维生成与降    度以高者为准

解失衡，致使过多的胶原在肝内沉积，常伴于炎症并可发展为 肝硬化。长期以来主要依赖肝活检病理检杳来诊断肝纤维化 并确定其程度。近年来.R内外致力于研究无创伤性肝纤维化 检仵及其评估系统的建立和应用。我国许多单位已经作大量 工作，已发现了临床、生化、影像和综合评判也具有重要参考价 值：2002年5月14 口至15 H在上海召开了肝纤维化组织学 诊断及疗效评估专题研讨会，邀请了 10余位国内著名学者做 有关专题报告，与会专家们通过热烈讨论，就肝纤维化的组织 病理诊断、非创伤性诊断及疗效评估取得基本共识如下。

一、肝纤维化的诊断

(一）组织病理学诊断

1.1    肝活检组织病理学检查的基本要求

病理组织学检查楚明确诊断，衡量炎症活动度、纤维化程 度.以及判定药物疗效的重要依据。为避免因肝穿刺组织太小 给正确诊断带来困难，力求用粗针穿刺（最好用[6g的），标本 长度须在lcm以上（1.5cm〜2.5cm)。至少在镜下包括6个以 上汇管K。肝穿标本应作连续切片，常规作苏木精-伊红、网状 纤维和（或）Masson三色染色，以准确判断肝内炎症、结构改变 及纤维化程度，并根据需要增加免疫组织化学染色或病毒抗原 或核酸的原位检丧。病理K生应力求对病变定性准确，划分程 度恰当，并密切与临床相结合，保证病理诊断的准确性。

1.2    慢性肝炎组织学分级（Gmde, G)、分期（Stage, S)

依据2000年西安全国肝病会议通过的标准，将肝炎病变 依炎症活动度及纤维化程度分别分为丨-4级和4期，前者 又将汇管区及汇管区周围炎症（界面炎）与小叶内炎症分为两 项，分别按程度定级。当两项的程度不一致时，总的炎症活动

慢性肝炎分级、分期标准

炎症活动度    纤维化程度

&汇管区及周围小叶内   纤维化程度

(G)  (S)

0无炎症   无炎症 〇无

汇管区炎症

变性及少数点状

坏死

汇管区纤维化扩大，限局窦 周及小叶内纤维化

2轻度PN

变性，点、灶状坏死 汇管区周围纤维化，纤维间

或嗜酸小体    隔形成，小叶结构保留

3中度PN

融合坏死或见BN

纤维间隔伴小叶结构紊乱， 无肝硬化

4重度PN

BN广泛，累及多个 小叶，（多小叶坏死）

早期肝硬化

PN•.碎屑坏死（界面炎）；BN:桥接坏死

病理诊断以病因为基础，按G、S确定慢性肝炎的轻、中、重 度，诊断内附分级分期。如中度慢性乙型肝炎〇₃8^

(二）非创伤性诊断 1.临床评估

临床评估系统包括：相关病因、年龄、性别、病程、发病过 程、治疗情况及现症临床表现等观察参数。病原是决定病理改 变特征及其病变的基本因素，应积极探查原发性或继发性、单 因素或多因素以及病变不同阶段的相关病因、.肝纤维化的临

床表现为慢性肝炎Jj脉高压症及伴同于原发病的其他临床综 合征。应尽M采用量级化观察，将症状和体症的轻電程度，数 量多寡进行综合计分评估.，

2.屯化学评估

血清生化学评估应动态联合检测有意义的指标，其中包括 肝纤维化血淸标志物，相关肝功能及必要的免疫功能检查。

(0血清标志物：应为有助于预测或监测肝脏内炎症和纤 维化、肝脏纤维生成或降解反;iZ的相关参数。目前认为反映细 胞外间质（FCM)成分的透明质酸（HA)、DQ型前胶原肽或其代 谢片段（包括pnip、pniNP、pincp)、iv型胶原或其代谢片段 (包括PIY-NP、P|V-NCI、PIV)及层粘蛋白（LN);反映FXM改 变相关酶的基质蛋白酶抑制因子)和反映纤维化形 成的相关细胞因子转化生长因子(3丨（TGF{3丨）进行联合检测较 有意义h述6项指标屮有2项或以上指标有异常者具有肝 纤维化诊断提示意义。目前认为这些指标对纤维化分期无直 接指导意义。检测中应特别注意检测标本的新鲜度并避免反 复冻存，同时应选用质量可靠的检测试剂，力争在同一家医院 或实验室做到定人、定机、定试剂并有良好的质量控制，以便实 际应用中动态观察和比较各项指标的变化。

3.  相关肝功能及免疫功能：除Child- Pugh分级外，Alb、 PT、AST、ALT、GGT、APOAI、〇2-巨球蛋白、^球蛋白、IgG 及 八FP等可用于辅助观察,，

4.  影像学评估

超声、CT和（或）MRI的合理选用及相互对照验证，有助于 动态观察。壁化或节量化标准观察肝脏的弹件、肝脏体积、肝 脏表而的边缘、肝包膜厚度、肝实质、肝内血管和胆管、脾脏和 脾静脉以及胆囊等指标的改变，对肝纤维化的诊断和评估病变 的活动度可提供有价值的参考资料。现有的资料表明，门静脉 主T、门静脉每分钟血流量参数、脾厚度、脾静脉宽度及肝右叶 最大斜径等参数的改变与肝纤维化的程度有较好的相关性。

二、肝纤维化的治疗原则

(一）   肝纤维化治疗的基本原则

1.3    r解病因、病理生理基础和纤维化进展的A然史

1.4    明确纤维化的分期及疾病的活动程度；

1.5    满足安全、有效并对肝脏有特异性靶向要求；

1.6    合理安排科学斤惯性和治疗的时间性。

(二）   肝纤维化治疗策略

2.  占除病因；

3.  细胞保护/抗氧化；

4.  抗炎症/免疫调节；

5.  抑制肝星状细胞（HSGs)活化

6.  调节FXM合成和降解；

7.  促进HSCs凋亡；

8.  刺激肝细胞再生..

=:、疗效评估

(一）    疗效评估的基本原则

2.2  分别按肝组织病理学和临床综合评定系统评估其疗效， +以“总有效率”作为判断疗效标准；

2.3  疗效考核包括治疗终止时效果及停药3个月或更长时 间随访的持续效果；

2.4  有效者应在停药后病情无反复或再次用药仍有效。

(二）   组织病理学疗效评估

组织学疗效评估吋采用半定量计分系统（SSS)。SSS是针 对研究目的而设的数学模型，它代表的是病变的相对严重程 度，是病理学家依据大量科学数据、随访资料，经反复验证，确 定各类病变在疾病进展中的意义，然后依据病变程度和严重性 予以的量化。

炎症活动度半定置计分系统

计分	汇管区炎症	小叶内炎症	碎屑坏死	桥接坏死
	(P)	(L)	(PN)	(BN)
0	无	无	无	无
1	部分汇管区少M 炎细胞浸润	变性及少数 点状坏死	限局PN	偶见主要为P P
3	多数汇管区较 多炎细胞浸润	多数灶状坏 死	多数汇管区PN 达周长50%	少数出现C-P
4	汇管区扩大炎 细胞集聚/淋巴 滤泡形成	灶状坏死相 融合	PN广泛 > 周长 50%深达小 叶中带	多数BN小叶结构失常 (包括多小叶坏死）

计分：P + L + 2 x ( PN f BN)

纤维化半定置计分系统

小叶（L)  纤维间隔*

汇管区（P)   

静脉周/窦周   数量（N) 宽度（W)

0	无	无	无	-
1	限局、少数	扩大无隔	^6/10mm	细
2	弥漫、多数	扩大有隔	> 6/10mm	疏松、宽
3	-	肝硬化	肝硬化	致密、宽
4	一	-		>2/3活检面积

计分：L+ P + 2X (N ( W)

* :标本内仅一细纤维隔，W计分0.5;间隔宽度居两者之间者，计 分取平均值。

2.疗效判断标准

有效：肝组织活检肝纤维化SSS评分较治疗前下降>2

分。

无效：凡未达到有效标准者为无效。

(二）非创伤性指标的疗效评估

可按临床、生化、影像三大部分参数改变考核治疗的显效、 有效和无效。

[8]                 血清肝纤维化标志物

有效者在疗程结束后应满足前述6项指标中至少应包括2 项或以上测定值较治前下降>40%，且停药后维持稳定。

[9]                 相关肝功能及免疫指标

有效者在疗程结束后应有明显改善，各项指标趋于正常， 且停药后维持稳定。

[10]            临床症状和体症

有效者在疗程结束及其后随访中，临床症状和体症明显减 轻并稳定。

[11]            影像学

有效者在疗程结束后，上述5项影像学指标中至少门静脉 主干内径及脾厚度有明显缩小。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

网址:http:// www.qctqct.cn 

手机 : 13072875151传真 :028-65830598

市场部电话 :028-65830598 028-67708638  

在线 QQ:110480527 联系人 : 王先生

邮箱:samwangcn@126.com

地址 : 成都市静康路536号