肝纤维化的形态学特征与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

高压等。其形成机制主要由于肝炎病毒、乙醇、药物与毒物、 血吸虫、代谢和遗传、胆汁瘀积、自身免疫性肝病等多种损伤 因素长期慢性刺激肝脏,使肝窦内肝星状细胞的活化，胶原 等细胞外基质(ECM)成分代谢失衡，生成大于降解，促使肝 脏ECM沉积与组织结构重构。肝纤维化见于大多数不同病 因的慢性肝脏疾病中，进一步发展，可形成肝硬化，严重影响 患者健康与生命。前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎发展为肝 硬化，估计年发生率为2.1%;另一项对HBeAg阴性慢性乙 型肝炎患者进行平均9年(1 ~ 18.4年)的随访研究表明，进 展为肝硬化的发生率为23%^[1)。因此，抗肝纤维化是慢性 肝病的重要治疗措施。

20世纪60 ~ 80年代，肝纤维化的形态学特征及其在慢 性肝病中的重要作用得到较明确的阐述，但多被认为是一种 被动的不可逆过程。近20年来，肝纤维化的研究取得了长 足进展，主要体现在:①概念上，明确肝纤维化是机体对慢性 损伤的修复反应，是一种主动性的基质增生病理过程;②病 理形成机制上，明确肝纤维化形成的细胞学基础是肝星状细 胞活化，基本了解调控肝星状细胞激活的分子机制，如自由 基、ECM环境与细胞因子，尤其转化生长因子-pi等刺激细 胞活化的信号转导机制；③诊断方面，对于肝纤维化尤其是 丙型肝炎肝纤维化的自然进展，发生的危险因子、遗传与环 境影响因素等基本了解，肝纤维化的组织病理学诊断标准基 本建立，血清学综合诊断取得显著进展;④治疗上，证实肝纤 维化与一定程度的肝硬化都是可逆的，部分药物可促进肝纤 维化逆转。

2诊断

近年来，以肝组织学纤维化分期为基础，综合临床相关 资料建立非创诊断模型已有较多的探索和报道^[2-^4]。我国 针对慢性乙型肝炎肝纤维化的无创伤性诊断模型研究也取 得了重要进展，积累了更多的临床证据。

2.1慢性肝病病史

有慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎，血吸虫 感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性或中毒性肝 病、胆汁瘀积与自身免疫性肝病等病史。病原学诊断参考中 华医学会肝病学分会与感染病学分会制定的相关标准。

2.2临床表现

肝纤维化患者的临床表现无特异性，差异较大。常见的 临床表现有:疲倦乏力、食欲不振、大便异常、肝区不适或胀 或痛。部分患者可无明显症状与体征，或可表现为伴同于原 发病的其他临床表现。

2.3病理学、实验室和影像学检查 2.3.1组织病理学检查:肝组织病理学检查是明确诊断、衡 量炎症与纤维化程度，以及判定药物疗效的最重要依据。 2.3.2影像学检查:B型超声波、电子计算机断层扫描(CT) 和(或)核磁共振成像(MRI)的合理选用及相互对照验证，有 助于动态观察纤维化程度。现有资料表明，门静脉主干内径

宽度、门静脉每分钟血流量、脾脏厚度、脾静脉宽度及肝右叶 最大斜径等参数的改变，与肝纤维化程度有较好的相关 性^[s〕。（^和(或）MRI检查，其肝左叶和脾脏的大小以及肝 表面形态、门静脉侧支血管等的影像学改变，有助肝纤维化 程度和进展的观察^[9]。

2.3.3血清纤维化标志物检查:有助于反映肝脏炎症和纤 维化，主要有：（1)ECM代谢成分，包括透明质酸(HA)、ffi型 前胶原肽或其代谢片段(包括Pffi P或PCffi )、IV型胶原或其 代谢片段(包括1¥<：、]¥73、]^(：1)及层黏蛋白（〇0“2)£〇^ 代谢相关酶及其抑制物，如基质金属蛋白酶组织抑制因子- 1等;(3)纤维化形成的细胞因子，如转化生长因子(31等。上 述指标的综合应用，对判定有无肝纤维化及区分肝纤维化与 肝硬化有指导意义，但血清纤维化标志物仍然缺乏特异性与 敏感性，对纤维化具体分期无直接指导意义,宜联合检测与 动态观察^[8)。

2.3.4其他预测指标与相关危险因素^[4~^6]:包括血清天冬 氨酸氨基转移酶(AST)水平与AST/丙氨酸氨基转移酶(ALT) 比值，7 -谷氨酰转肽酶(GGT)和碱性磷酸酶(ALP)水平，总 胆红素(TBil)含量，AST/血小板比值(APM)，〇2 -巨球蛋白与 7-球蛋白含量等。其中以AST/ALT比值、GGT、APM等数 值升高意义尤为重要。相关危险因素有患者病程较长与年 龄较大，长期大量饮酒、体重指数(BM)增加、胰岛素抵抗与 肝脂肪变性、人类免疫缺陷病毒感染与使用免疫抑制剂、反 复血吸虫感染等。

3抗纤维化治疗 3.1治疗目标与策略

抗肝纤维化治疗的近期目标在于抑制肝纤维化进一步 发展;远期目标在于逆转肝纤维化，改善患者的肝脏功能与 结构，延缓肝硬化及其失代偿期的发生，改善生活质量，延长 患者生存期。

肝纤维化是一主动进展与动态变化的复杂病理过程，涉 及多个环节与因素，治疗策略上应顾及肝纤维化发生和发展 的各个方面，包括治疗原发病或去除致病因素、抗肝脏炎症、 抑制胶原纤维形成与促进胶原降解等，这实际上是一种广义 的抗肝纤维化综合疗法。其中，病因治疗是抗肝纤维化的首 要对策，如有效抑制肝炎病毒复制、杀灭血吸虫、戒酒等，可 减轻肝脏持续损伤，从而促进纤维化肝组织的修复。慢性炎 症反应是纤维化形成的前提，抗肝脏炎症是抗肝纤维化的重 要措施，病因与抗炎治疗的具体方案与药物见“慢性乙型肝 炎防治指南”，“丙型肝炎防治指南”，“酒精性肝病诊疗指 南”，“非酒精性脂肪性肝病诊疗指南”，“日本血吸虫病诊断 标准和处理标准” ^[w~¹³⁾等相关指南和标准。但是，病因与抗 炎治疗不等于、也不能代替针对ECM代谢，与肝星状细胞活 化的狭义抗肝纤维化治疗，抑制肝脏ECM生成与沉积，促进 其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策。

3.2肝纤维化的治疗原则

3.2.1肝纤维化治疗的基本原则:①了解病因、病理生理基 础和纤维化进展的自然史;②明确纤维化的分期及疾病的活 动程度;③满足安全、有效并对肝脏有特异性靶向要求;④合 理安排科学序贯性和治疗的时间性。

3.2.2肝纤维化治疗策略:①去除病因；②细胞保护/K；氧 化;③抗炎症/免疫调节;④抑制肝星状细胞(HSCs)活化;⑤ 调节ECM合成和降解;⑥促进HSCs凋亡;⑦刺激肝细胞再 生。

3.2.3抗纤维化治疗^[14):①注意预防原发病的损伤;②减少 炎症或宿主反应，以避免激发造血干细胞（HSC)活化;③直 接下调HSC的活性;④降低HSC的增殖、纤维发生、收缩力 及/或炎症前的反应;⑤刺激HSC的凋亡;⑥增加瘢痕基质 的降解，刺激晚期细胞产生蛋白酶，或下调其抑制物,或直接 应用基质蛋白酶。

现已证明，熊去氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化的纤维化 有一定疗效;维生素E的抗氧化剂证实有抗纤维化作用;1FN - 7在HCV的肝纤维化中是下调的，HGF可能通过抑制 HGF1的活性而抗纤维化;草药及其化学衍生物均发现有抗 纤维化作用;小分子酪氨酸激酶拮抗物及其复合物在肝纤维 化时可阻碍细胞因子受体或细胞内信号。

已确定基质产物抑制物是抗纤维化的最初目标。尝试 直接阻碍基质合成或间接抑制最重要的纤维发生因子TGF1 的活化。稳定I型胶原mRNA是在肝纤维化时下调此基因 的重要形式。在培养的肝细胞内能用分子诱导物抑制其 mRNA水平。TGFP拮抗物已广泛应用于试验中，因为中和这 种潜在的细胞因子对抑制基质产物及促使基质降解有双重 疗效。以可溶性TGF|3受体及其他中和细胞因子在制剂包括 单核细胞抗体及金属蛋白酶抑制物在培养及动物中能阻碍 TGF|3的活化。内皮因子-1是通过HSC调节其损伤收缩性 调节血流的重要介导物,其拮抗物已在抗纤维化门脉高压中 试用，可降低内皮细胞素及增加NO的生理反调节。卤夫酮 是抗球虫合成物，可通过阻碍胶原单位表达有抗纤维化作 用，并应用于包括肝脏在内的一些抗纤维化。最近研究用曲 霉素诱发HSC凋亡可降低CC1 4引起的肝纤维化。在肝病 抗纤维化治疗需要诱发基质的吸收，并防止新的瘢痕沉积。 转化生长因子P(TGFp)拮抗物通过下调金属蛋白酶组织抑 制剂(TIMPs)及增加间质胶原酶活性刺激基质降解,亦可直 接应用于金属蛋白酶mRNA进行肝纤维化的基因治疗。

总之，慢性肝病抗纤维化治疗的研究虽有一定进展，但 多数药物尚处于体外或动物试验阶段,继续研究的重点是选 用各种可能有效地抗纤维化药物进行前瞻性随机双盲对照 的临床试验,以了解其确切疗效及安全性。目前，人们已开

始从不同角度进行抗纤维化的研究，并发现了一些有希望和 可能有良好前景的中西药物、基因转移或反义核酸等技术拮 抗纤维化,在不久的将来可能也会用于临床。 

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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