慢性乙肝血清肝纤维化标志物检测临床意义与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
慢性乙肝血清肝纤维化标志物检测临床意义与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
摘要目的:评价血清肝纤维化标志物(透明质酸、M铟前胶原、IV甩胶原、层粘蛋白）在诊断慢性乙铟病毒性肝炎（乙 肝)患者肝纤维化程度中的价值。方法:应用放射免疫法检测111例慢性乙肝患者血清肝纤维化标志物：透明质酸 (HA)、M型前胶原(PC I)、1V型胶原(C1V)和层粘蛋白（LN);采取肝穿剌活检对肝组织进行病理诊断，判断肝组织纤维 化程度，分析HA、PCin、CIV和LN变化与患者病情及肝脏病变程度的关系。结果:HA、PC11I和CIV异常率随肝炎发病程 度及肝组织纤维化程度加重而显著升高，呈显著正相关;LN异常率与肝炎发病程度及肝组织纤维化程度无显著关系。 双向有序列连表统计提示，血清肝纤维化标志物联合检测在肝组织纤维化程度判断中具有显著意义(I2 = 14. 277,P = 〇. 002),血清肝纤维化标志物联合检测异常数请与肝组织纤维化程度为正相关(r = 0• 499,/> = 0. 001)。结论:血清HA、 PCI、CIV联合检测n丨用于肝组织纤维化程度的判断。
关键词慢性乙型肝炎;肝纤维化;诊断;血清学 中图分类号R 446.11 文献标识码A
慢性HBV感染者有反复炎症活动和肝细胞死亡， 可有不同程度的肝纤维化。肝纤维化重度发展的同时， 肝细胞再生形成结节，使正常组织结构改建，形成肝硬 化，其后果是门脉高压和肝功能衰竭，因此，肝脏纤维化 程度的诊断非常重要m。目前肝穿刺病理检查是诊断 肝脏纤维化的金标准。但由于肝穿刺活检为有创检查， 有一定的禁忌证，检查报告时间相对较长，部分患者不 接受或不能耐受[2]。所以，在临床工作中常通过各种无 创检查(如肝功、影像学检查等）以及临床症状进行临 床综合诊断。然而有相当数量的慢性HBV感染者无明 显临床症状，肝功能指标正常或轻微异常，容易影响或 延误诊断治疗。本文对111例慢性乙型病毒性肝炎（乙肝)患者血清肝纤维标志物与肝组织病理检查结果进行 分析，比较它们的符合程度，探讨血清肝纤维化标志物 检测的价值和意义。
1对象与方法
1.1研究对象将2006年10月~ 2008年7月在本 院住院的111例慢性乙肝患者纳入研究范围，其中男 性77例，女性34例，年龄15 ~62岁；无症状HBV携 带者46例，轻度肝炎者26例，中度肝炎者13例，重度 肝炎者26例（包括4例肝硬化、3例重型肝炎）。以上 临床诊断参照2000年《病毒性肝炎防治方案》以及 2005年《慢性乙型肝炎防治指南》[3]。病例纳人标 准:慢性乙肝患者，凝血酶原活动度（PTA) >40%，外 周血血小板>50 x 10VL。病例排除标准:合并其它脏 器疾病患者及孕妇。
1.2检测指标血清肝纤维化标志物包括透明质酸 (HA)、HI型前胶原(PC ID )、层粘蛋白（LN)、IV型胶原 0CIV)。采用放射免疫法，试剂由北京北方生物技术 研究所提供，严格按试剂盒说明书上的方法操作。
1.3肝穿刺活检患者取左侧卧位，在B超定位下， 在右侧腋前线第7肋间隙选择穿刺点，采用美国巴德 穿刺活检针，用快速肝穿法取得肝组织1 ~ 1.5 cm。 标本用10%的甲醛固定后送病理科检查。
1.4慢性肝炎纤维化程度（S〉分期标准S0:无纤维 化;S1:汇管区扩大，纤维化;S2:汇管区周围纤维化， 纤维间隔形成，小叶结构保留；S3:纤维间隔伴小叶结 构紊乱，无肝硬化;S4:早期肝硬化或肯定的肝硬化。 1.S统计学处理所得数据以例数或百分率表示， 采用SPSS 14. 0统计软件进行分析，采用Peareon或
Fisher's Exact Test进行多项卡方分析或双向有序列连 表分析,P <0.05为有统计学差异。
2结果
2.1血清肝纤维化标志物异常率与慢性乙肝发病程 度的关系HA异常有38例,PC 1D异常39例，CIV异 常33例，LN异常2例;在慢性乙肝的不同阶段:携带 者、轻度肝炎、中度肝炎、重度肝炎，血清HA、PCDI和 C1V异常的百分率逐步增高，与乙肝发病程度呈显著 正相关（见表1)。
2.2血清肝纤维化标志物异常率与肝组织纤维化程 度的关系随着肝组织纤维化程度的进展（S0、S1、S2 以上），HA、PCHI和CIV值异常的百分率逐步升高，其 异常率与肝纤维化程度呈正相关(见表2)。
表1不同病程慢性乙肝血清肝纤维化标志物异常率变化[例（％ )]
|
组另IJ |
n |
HA异常 |
PCffl谇常 |
CIV异常 |
LN异常 |
||
|
携带者 |
46 |
3( 6.52) |
2( 4.35) |
K 2.17) |
0 |
||
|
轻度肝炎 |
26 |
4(15.38) |
5(19.23) |
4(15.38) |
0 |
||
|
中度肝炎 |
13 |
8(61.54) |
9(69.23) |
6(46.15) |
0 |
||
|
重度肝炎 |
26 |
23(88.46) |
23(88.46) |
22(84.62) |
2(7.69) |
||
|
合计 |
111 |
38 |
39 |
33 |
2 |
||
|
?值 |
|
58.057(P<0.01) |
61.090(P<0.01) |
58.450(尸 <0.01) |
4.256(P>0.05) |
||
|
r(P 值） |
|
0.704(P<0.01) |
0.729(P<0‘01) |
0.712(/,<0.01) |
0.206(P>0.05) |
||
|
|
表2 |
不同程度肝纤维化与血清肝纤维化标志物异常率的关系[例（％)] |
|||||
|
纤维化分期 |
n |
HA异常 |
PCID异常 |
CIV异常 |
LN异常 |
||
|
SO |
46 |
1( 2.18) |
3( 6.52) |
1( 2.18) |
0 |
||
|
SI |
40 |
18(45.00) |
16(40.00) |
15(37.50) |
1(2.50) |
||
|
S2以上 |
25 |
19(76.00) |
20(80.00) |
17(68.00) |
1(4.00) |
||
|
^值 |
|
42.429(P<0.01) |
39.021 (P <0.01) |
35.402(P<0.01) |
1.944(P>0.05) |
||
|
K尸值) |
|
0.615(P<0.01) |
0.592(/,<0.01) |
0.564(/»<0.0!) |
0.119(戶 >0.05) |
||
2.3联合检测血清肝纤维化标志物在肝纤维化诊断 中的意义随着血清肝纤维化标志物异常项目的增多 (2项或3项以上）,肝组织纤维化程度逐渐加重。单项 异常时，SO、S1各为50.00% ;两项异常时，SO为14.29%， S1为28.57%，S2以上为57.14% ;3项以上异常时，S1为 46.67%，S2 为 53.33%。双向有序列连表 Fisher's Exact Test 检测结果沐2 = 14.277，P =0• 0Q2;Peareon's R 检验 r =0.499，尸=0.001 (见表 3)。
表3单项与联合肝纤维化标志物诊断肝纤维化[例（％)]
|
异常 |
n |
SO |
SI |
S2以上 |
|
单项 |
6 |
3(50.00) |
3(50.00) |
0 |
|
两项 |
7 |
1(14.29) |
2(28,57) |
4(57.14) |
|
>3项 |
30 |
0 |
14(46.67) |
16(53.33) |
3讨论
肝纤维化是肝细胞损伤后修复的结果，慢性乙肝 时为修复肝细胞的损伤，激活的肝星状细胞移动到损 伤部位，分泌大量细胞外基质。基质蛋白酶调节其降 解，因降解基质的酶的抑制因子(TIMP)过表达，抑制 基质蛋白酶的活性，使细胞外基质降解减少，结果是 肝纤维化不断发展[4’5]。检测血清中的基质成分、其 降解产物或参与代谢的酶，是否可作为诊断乙肝发病 程度和肝纤维化的血清标志物呢？我们选择透明质 酸（HA)、1型前胶原（PCDI)、层粘蛋白（LN)和IV型 胶原(CIV)进行判别分析。结果发现，111例患者中， HA异常有38例,PCffl异常39例,CIV异常33例，LN 异常仅2例。随慢性乙肝病情加重，HA、PCDI和CIV
异常百分率逐步增高，且与发病程度有显著正相关 性。随着肝组织纤维化的进展，HA、PCID和CIV值异 常百分率逐步升高，且与肝纤维化程度为正相关关 系。HA由结缔组织细胞合成，肝脏损伤时，Kugffer 细胞激活，分泌多种可溶性炎症介质，使血窦内皮细 胞病变而小孔减少，使血清HA水平增高（炎症时 相）；肝损伤进展，炎症介质激活星状细胞发生纤维 化,血窦内皮细胞病变加重而小孔进一步减少，从而 血清HA水平更加增高w。因此，血清HA水平可反 映肝损害严重程度，可用于判断有无活动性肝纤维 化，是肝纤维化和肝硬变的敏感指标。肝脏炎症坏死 时，PCDI降解，其血清水平增高，因此，是活动性纤维 生成的较好标志物，也是动态观察抗纤维化药物疗效 的较好指标m。因已静止的晚期肝硬化病人纤维生 成不活跃，血清pc m水平较前降低，因此,pc in不是 肝组织已有纤维化程度的指标。有文献认为,civ既 是纤维生成、也是进行性炎症的标志物[8]。在肝纤维 化时出现最早，适合于肝纤维化的早期诊断，能反映 肝纤维化程度，是药物疗效和预后观察重要依据，与 本研究的结果符合。本研究中，血清LN并无显著的 变化，可能与其结构和功能有关，LN是基底膜的主要 成分，肝纤维化时合成增加，沉积于肝窦的内皮间隙 使其“毛细血管化”，LN在本组中变化趋势值得进一 步的观察和探讨。
本文结果表明，随着血清肝纤维化标志物异常项 目的增多,肝组织纤维化程度逐渐加重。双向有序列 连表妒检测有显著性意义（户=〇.〇〇1),提示多项血 清肝纤维化标志物异常率与肝组织纤维化程度具有 显著的正相关性，联合检测具有临床应用价值。但 是，也要看到，血清肝纤维化标志物并不能完全反应 肝脏炎症以及活动性肝纤维化，其原因可能有: (1)陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬变、肝萎缩患者血 清中肝纤维化标志物不一定增高，本组2例肝组织病 理诊断为肝硬化或早期肝硬化的患者，肝纤维化指标 完全正常;（2)慢性非活动性肝炎时，肝纤维化处于相 对静止期或缓解期，本组16例既往曾有肝炎发作史，
此次肝组织病检存在肝纤维化,但血清肝纤维化标志 物正常;（3)肝纤维化标志物在血清中的含量与在肝 组织中的沉积量不完全一致。
综上所述，血清肝纤维化标志物检测具有时间 短、便于反复、动态检测的优点,结合两项以上肝纤维 化标志物升高，能显著提高肝纤维化的临床检出率。 因此，临床上可以将血清肝纤维化标志物作为筛査和 动态监测肝纤维化的检査指标。对于肝纤维化的早 期诊断和治疗，长期监测和评估抗纤维化治疗疗效， 阻止向肝硬化的发生和发展，改善慢性乙肝患者的预 后和生存率有重要意义。
成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪
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