肝纤维化及肝硬化诊断方法的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

肝纤维化是肝细胞损伤后的一种修复机制，一旦发展成 弥漫性伴结节性增生，使正常肝组织结构紊乱，即形成肝硬 化。许多研究表明，在肝纤维化早期进行适当干预，可延缓 或逆转其发展。近年来，随着生物医学技术的发展，肝维化 及肝硬化诊断的研究取得明显进步。现结合文献对肝纤维 化及肝硬化诊断方法的研究进展综述如下。

1肝组织病理检查

目前，肝组织病理检查虽然仍是诊断肝纤维化及肝硬化 的“金标准”,但其存在以下缺陷：①病理检查为有创性，易 引起出血、感染等并发症。②有抽样误差:因肝组织活检中 心仅占肝脏的1/20万~ 1/5万，不能反映整个肝脏病变。 ③患者依存性差:单次病理检查结果不能反映肝纤维化的动 态过程，多次复查缺乏可行性。因此，寻找无创、简便快捷的 诊断肝纤维化及肝硬化的方法非常必要。

2临床评估

临床评估肝纤维化及肝硬化的参数主要有性别、年龄、 病因、临床表现及治疗情况等。研究显示，男性、年龄<40 岁的慢性病毒性肝炎患者易发展为肝硬化;肝纤维化及肝硬 化的病因主要有病毒感染、酒精过量、药物等;肝纤维化及早 期肝硬化起病隐匿，临床表现缺乏特异性;此外，患者的经济 状况及药物治疗依从性与肝纤维化进展有关。因临床评估 肝纤维化及肝硬化具有滞后性，故需借助其他方法协助诊 断。

3血清生化指标

3.1直接、间接指标直接指标主要包括透明质酸（HA)、 层粘连蛋白（LN)、m型前胶原肽、IV型胶原等，其中HA在 诊断肝纤维化方面有较高的灵敏性及特异度，但其易受自身 代谢及分泌的细胞因子影响。间接指标主要包括血小板计 数(PLT)、₇-球蛋白、凝血酶原时间（PT)、谷丙转氨酶、胆红 素、载脂蛋白A1等。Zhang等〜研究发现，肝硬化患者e抗 体、c抗体阳性比例高于普通肝炎;Lu等研究证实，HBV- DNA与肝纤维化的炎症、坏死有关。国内外学者还发现，转 化生长因子、肿瘤坏死因子、血小板源性生长因子等在肝纤 维化过程中发挥一定作用。但上述指标诊断肝纤维化、肝硬 化均缺乏特异性。

基金项目:广西壮族自治区科技厅青年科学基金项目(桂科青0832033)。 *通讯作者

3.2综合诊断模型即通过检查多种临床相关指标，计算 肝纤维化分数的方法。综合诊断模型大体分两类:①将肝纤 维化直接指标（HA、LN等）纳入数学模型，因其不易受肝外 疾病影响，故诊断肝纤维化的特异性较好;如Fibre Index、 SHASTA index、上海肝纤维化组模型、Fibrometer模型等。② 将肝纤维化间接指标(PLT、PT等）纳人数学模型，由于这些 指标可反映患者的病程及肝功能变化，故能较好地反映肝纤

otransferase-to-platelet ratio index(APRI)、纤维化可能性指数 模型等。综合诊断模型诊断肝纤维化具有方便快捷、便于动 态监测等优点,但其在鉴别肝纤维化相邻两期上缺乏特异 性，且建模基础不一致，故其临床应用受到一定限制。

4影像学检查

1.1  B超多数学者认为，慢性肝病患者B超检查发现肝 实质回声增强、门脉系统轻度扩张、脾脏肿大及肝静脉狭窄 等，提示有肝纤维化和早期肝硬化。潘俊岩等^[2]研究证实， 肝纤维化病理分级F2级以上患者的超声回声强度有较明显 区别，但F0级与F1级间无统计学差异;并发现肝脏回声、表 面光滑程度、肝内血管走行及胆囊炎发生与病理学肝纤维化 程度无统计学差异。近年超声引导下造影技术开始用于临 床,Abbattista等^[3]提出，以肝静脉到达时间（HVAT) < 17 s 作为诊断肝硬化的界值，其敏感性和特异性分别为100%、 93. 3%。但Ridolfi等认为，仅根据HVAT不足以评价肝硬化 程度。因此，B超在肝纤维化、肝硬化诊断方面虽不如病理 组织学检查精确,但其操作简便、观察直观、价格低廉，特别 适用于基层医院，不失为临床评定肝纤维化程度的辅助手段 之一。

1.2  CT普通CT显示肝脏形态轮廓、肝脏各叶比例、肝裂 和胆囊窝有一定优势,增强扫描可观察肝脏密度和血管变 化，为临床提供一定参考;但其检查仅能判定肝硬化后的形 态改变，对判定肝纤维化程度和分期无能为力。CT灌注成 像技术是无创评价肝脏血流灌注的方法，具有扫描速度快、 分辨率高、可重复性强等优点;但因肝脏个体差异，故用固定 参数诊断所有患者的病理分期较难。近年来，应用正电子发 射及计算机断层扫描系统监测¹³ N-氨、¹³ N-尿素和¹³ N-谷氨酰 胺浓度，可预测肝硬化、肝性脑病程度;但因其对纤维化炎症 进展评估效果欠佳且费用昂贵，故限制了其临床应用。

1.3  MRI常规MRI检査可发现肝脏形态学改变,但其对

肝纤维化分级的意义不大；MR弹性成像可很好地区分中、 重度肝纤维化，但其区分轻度肝纤维化的效果不理想。国外 多中心研究发现，肝纤维化患者行磁共振加权成像检查显 示，表观弥散系数与肝纤维化分级有相关性。Hag_lwara等^4] 对肝纤维化患者行磁共振灌注加权成像检查，发现其肝动脉 灌注、分布容积和平均通过时间随肝纤维化程度增加而增 加,门静脉灌注逐渐减少。磁共振波谱成像是目前唯一检测 活体器官代谢的无创影像技术，国外研究认为磷酸单脂/磷 酸双脂是检测感应变的敏感指标，但存在测量误差、呼吸运 动伪影等不足。

5瞬时弹性波扫描（Fibroscan)

Fibroscan是一种建立在超声诊断基础上快速便捷且无 创的一种方法，它的原理是通过测定肝脏瞬时弹性图谱来反 映肝脏的硬度改变，进而进行定量分级。以往研究证实，Fi- broscan能较准确地识别轻度和重度肝纤维化^，但其区分 相邻两级纤维化的效果不理想，可能与缺乏标准临界值有 关。

6蛋白质组学和糖组学技术

6.1蛋白质组学蛋白质组学概念最初由澳大利亚的 Wilkins等提出，是指一个基因组、一种生物、细胞或组织表 达的全部蛋白质。蛋白质组学是以基因组编码的蛋白质为 研究对象，对疾病机理、细胞模式、功能联系等进行探索，从 而深人认识有机体的各种生理和病理过程。表面增强激光 解吸/离子化时间飞行质谱技术是近年发展的蛋白质组学技 术，其基本原理是将分析的生物样品直接添加到蛋白芯片表 面，表面的蛋白质样品在激光照射下发生离子化，这些正负 离子在电场作用下经过真空管飞到离子检测器，并以质谱图 形式描绘出来，然后经SELDI软件对检测结果进行快速处 理，直接显示各种蛋白质的相对分子质量等信息。由于蛋白 芯片具有高通量、微型化及自动化优点，无需进行标本预处 理，且能检测低丰度蛋白，故其在疾病诊治方面应用广泛。 Morra等发现8个蛋白质谱峰对评估肝纤维化有积极意义， 比Fibro Test模式更有价值。Gabel等^w对F1 ~ 2级和F3 ~ 4级肝纤维化比较后发现，5个蛋白质谱峰诊断重度肝纤维 化的灵敏度和特异度分别为67%、80%。宁秋悦等^[7]最新 研究发现，质荷比为15 889.8 Da的差异蛋白可能作为早期 肝硬化的血清标志物。

6.2糖组学糖组学是继基因组学和蛋白质组学后的新兴 研究领域，主要研究聚糖的表达、调控与功能。Liu等对肝硬 化和肝癌的研究发现，肝硬化患者的N-糖基化蛋白明显升 高;Chen等^采用N-聚糖指纹研究非酒精性脂肪肝患者，发 现其诊断F3级、F4级非酒精性脂肪肝相关肝硬化的灵敏度 为89.5%，特异度为71.4%。

7联合评估

鉴于上述诊断方法的局限性，近年有学者尝试联合多种 诊断方法对肝纤维化进行评估。Obmdor等^[9]综合临床表 现、血清学指标及超声表现评估丙肝患者的肝脏硬化程度， 发现年龄彡60 岁、PLT矣 100 x 10⁹/L、血清 AST/ALT>1、PT 多11 s、肝右叶萎缩、脾肿大、肝尾叶肥大诊断肝硬化的准确 114

率为94%，特异度为96%，敏感度为80%_。Bom•就i■等:^mi结 合Fibroscan与Fibro Meter诊断肝纤维化的准确率为86%。 孙骏等^[|11采用磁共振表观扩散系数值联合血液生化指标 HA、F_〇rns和APRI诊断肝纤维化S级多3时的灵敏度和特 异度接近90%。说明联合评估可提高肝纤维化及肝硬化的 诊断准确率，但其费用较高。

综上所述，目前，病理检查诊断肝纤维化、肝硬化组织的 地位不能被无创操作完全取代;临床评估的灵敏度、特异度 较低，可作为辅助诊断手段;影像学对肝硬化晚期的诊断效 果已被公认，但其对肝纤维化的诊断差强人意；常规屯化和 血清学检测可反映肝脏功能变化，但对判定肝纤维化程度的 价值有限;蛋白质组学和糖组学处于起步阶段，且很多结论 来自基础研究;采用多种无创手段联合评估受到临床1:作者 的重视，但其费用昂贵。因此，寻找无创、简便快捷的诊断肝 纤维化及肝硬化的方法是科研和临床工作者努力的方向。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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