纤维化血清标志物在肝硬化诊断中的价值与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
纤维化血清标志物在肝硬化诊断中的价值与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
长期以来，肝硬化的诊断主要依赖于肝穿刺活 检和影像学检査。由于肝穿刺活检的局限性和影像 学检査对早期肝硬化不敏感，肝纤维化发生、形成过 程中的一些细胞外间质成份的检测对肝硬化的诊断 价值日益受到重视[|_2]，如何评价和选择这些指标， 是各实验室面临的困惑=我们共检测了 1 168例各 型肝病患者和S3例正常人对照的血清透明质酸 (1^)、层粘连蛋白（1^>、汉型皎原（》.〇、〇1型前胶 原（PCHI ),现将其中86例肝硬化患者血清中以上4 项肝纤维化血清标志物的检测结果及意义报道如 下，
1.1 对象与方法
1.1 检测对象均系1998年12月-1999年7月 期间在我院留医已确诊的肝硬化患者，年龄25 - 76 岁，其中男68例，女18例3正常对照组为广州市中 心血站体检合格的健康献血员-
1.2检测试剂及仪器
2007, 试剂 HA,LN和IV.C试剂盒均由上海海军 医学研究听生物技术中心提供，PCDI试剂盒由重庆 市肿瘤研究所提供。
1.2.2仪器计数仪是上海原子核研究所日环仪 器一厂生产的SN-695B型智能放免7测量仪及配套 数据处理系统软件。
1-3 检测方法 HA,LN和IV .C均采闬放射免疫分 析法，以第二抗体作分离剂测定血清中含量=PCffl 采用双抗体PEG非平衡放射免疫分析法。具体操 作严格按照相应试剂盒说明书进行并对数据实行质 量控制u
1.4数据处理分别绘制肝纤维化各血清标志物 诊断肝硬化的受试者特征工作曲线（receiver operating characteristic ， ROC ), 电脑•计 算处理曲线下面积 (AUC)。AL—C = 1.0为最理想检测指标，AUC < 0.5 说明无诊断价值。
2结果
2.1肝硬化患者肝纤维化血清标志物水平肝硬 化患者肝纤维化血清标志物的检测结果见表1,肝 硬化患者血清1{人，1^,1^(：，？(：〇1均显著升高，分别 为正常对照组的11.03,2.22,2.60和3.44倍。
表1 肝硬化患者肝纤维化血清标志物水平（
|
标志物 |
|
肝硬化患者 |
|
正常对照组 |
|
|
n |
X |
士 j' |
n |
Jr ± s |
|
|
HA |
86 |
642.50± |
184 74 |
S3 |
5S.23± |
|
LN |
86 |
178.94 ± |
3^ 06 |
另3 |
80-57± 16.^4 |
|
[V C |
86 |
125.82士 |
34.22 |
83 |
48-30 ± 14 55 |
|
PCQ] |
86 |
221,70 ± |
99.73 |
83 |
64 48 ± 20 49 |
2.2肝纤维化血清标志物诊断肝硬化的ROC曲线 4项肝纤维化血清标志物诊断肝硬化的R〇C曲线见 图1，
0-2 0.4 〇.6 0.8 1.0
(1 -特异性|
图1肝纤维化血清标志物诊断肝a化的rim：曲线
注：.（ha>，> (renn.厶 I lx) . y I tv c I
经电脑计算处理，各标志物的alic依次为：HA
(I) 903 > PC DI 0.856 > IV .C 0.S13〉LN 0.7S9■:即 HA,PCDI的诊断价值优于LN和IV.C。假定检测的 敏感性弓特异性同等重要，选择敏感性与特异性之 和为最大值时各标志物浓度水平作为诊断限，其诊 断肝硬化的临界值如表2-.
表2肝纤维化血清标志物该断肝硬化的参数
|
标志构 |
临界值（hl&/LI |
敏感性1,咮） |
特异性： |
|
HA |
450 |
S7.20 |
R0 ” |
|
LN |
160 |
66.28 |
00 |
|
-C |
120 |
78,09 |
69.33 |
|
pcm |
200 |
81.40 |
B2 14 |
内外各实验室公认诊断肝硬化的最敏感指标[3'4], 且本文以450 ^g/L为临界值诊断肝硬化的敏感性 高达87.20% ,故选择HA作为基本检測项目，应用 串联试验方法，联合其他肝纤维化血清标志物诊断 肝®化的敏感性和特异性见表3。结果表明：2项标 志物的组合中HA + PC EI优于HA + LN及HA + IV 丄：3 项组合中 HA+ IV.C+PCin 优于 HA+ LN + PCffl及HA + LN + W .C;4项肝纤维化血清标志物 同时联合检測其特异性与ha + iv.c + pcni的组合 接近，但敏感性明显下降。
亵3联合检澜诊断肝硬化时参数
|
标志钧组合 |
敏感性 |
恃异性（％) |
|
HA+ LN |
66.2A |
86.54 |
|
HA+ IV 乂 |
78.09 |
|
|
HA + PCI |
8I_40 |
80,78 |
|
H A + LN + T> , C |
€bAS |
94.41 |
|
HA + LN + PC IF |
68 32 |
91.57 |
|
HA+ Tv .C + PCII1 |
69.80 |
^6.19 |
|
HA + LN + F C + PC [fl |
58.60 |
98.03 |
3讨论
HA由间质细胞合成，参与形成蛋白聚糖多聚 体，是结缔组织基质的主要成份，是反映内皮细胞功 能和肝硬化的有价值指标c HA升高主要是由于肝 脏内皮细胞摄取与降解HA的功能下降.升髙播度 与肝纤维化程度呈正相关[3~5]。本文结果显示，肝 硬化患者4项标志物中HA升高幅度最大，86例患 者中有49例（56.98%)似>800邱几，是反映肝硬 化较为敏感、特异的指标。LN在肝纤维化时大量沉 积于肝窦内皮细胞间隙，降低内皮细胞的通透性使 其毛细血管化，并使门脉压升高，可反映肝纤维化的 程度:<5]，但在晚期肝硬化伴肝功能不全时，由于受 众多因素的影晌，使其诊断价值受到限制„本文中 LN对诊断肝硬化的敏感性较其他几项标志物要差。 W.C是基膜网状结构的主要组成部分，在肝纤维化 早期即见其增生，且转换率较快.最后与持续沉积的 LN形成完整的基底膜。IV,C被认为是反映胶原合 成的指标|6_7\与肝纤维化程度呈正相关，诊断肝硬 化的敏感性要优于LN=本文中肝硬化患者LN及
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W.C的升高帳度都不太大.以中低水平为主.诊断 持异性比HA和PC m要差。PC HI在肝细胞内合成 后分泌至血液中，在胶原合成旺盛时.pcm水平升 髙，是目前研究最多反映肝纤维化活动性的血清标 志物。本文结果表明血清PCID在肝硬化诊断中的 价值仅次于HA.是诊断早期肝硬化的良好指 标:丨丄、
由于各个肝纤维化血清标志物均为细胞外间质 (ECM)代谢过程中的一个环节或一个成份，R能反 映肝纤维化生成或降解的一个方面.故较难了解肝 纤雄化的全貌t且部分指标除与肝纤维化相关外， 肝细胞的坏死、炎症亦影响其血清浓度：还会受到全 身结缔组织代谢的影响。这些因素都会影响结果的 分折，也影响了单一肝纤维化血清标志物的实际应 用，几种血清标志物联合检测用以诊断肝®化是理 所当然的了 ■但如何组合，至今尚无一致的看 法。过多指标联合检测敏感性反而下降，而指标过 少.则特异性不够。本文结果表明，HA、1V.CSPC m三者联合检测用于诊断肝硬化的敏感性、特异性 相对较好。如能再结合其他检査（如影像学和肝酶 谱等）综合判断，则更能提高肝纤维化和早期肝硬化 的诊断率.并可以动态观察慢性肝病的发展情况。
成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪
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