肝纤维化临床诊断指标的研究应用现状与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

摘要：成都华西华科研究所研究肝纤维化是肝硬化的前题，它会使肝脏结构发生改变，肝细胞的血液供应等受到影响，使肝脏功能逐渐丧失， 并最终发展为肝硬化。目前临床上肝纤维化的诊断主要从以下几方面:肝活检病理学检查、影像学诊断和血清学标志 物检测，现就这些诊断方法做一总结。

关键词：肝纤维化；病理学检査；影像学诊断；血清学检测

肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质（特别 是胶原)过度沉积。它不是一个独立的疾病，多种慢 性肝脏疾病均可引起肝纤维化据权威统计，目 前我国有慢性无症状乙肝病毒携带者约1.2亿，慢 性乙肝患者约3 000万，这些慢性肝炎的患者如果 不控制治疗，随着年龄增长则更易发生肝纤维化，进 而进展为肝硬化及肝癌，给患者和社会造成沉重的 负担。因此研究者们通过不同方法的研究力图寻找 出廉价高效无创的指标以便及早诊断肝纤维化，寻 找有效的治疗方法以阻断和逆转肝纤维化发生和发 展，防止肝硬化。目前临床上肝纤维化的诊断主要从 以下几方面进行:肝活检病理学检查、影像学诊断及 血清学标志物诊断，现就这些诊断方法做一总结。

1肝活检病理学检查

肝活体组织病理学是目前诊断肝纤维化的“金 标准”，是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度以 及判定药物疗效的重要依据^[3<。通过对肝活检标本 连续切片、染色来判断肝组织的结构、炎症和纤维化 改变情况可得到肝脏纤维化的确切情况。我国于 2000年通过了肝纤维化标准,将肝纤维化程度分为 〇~4期，①0期：无纤维化;②1期：汇管区纤维化扩 大，局限于窦周及小叶内纤维化；③2期：汇管区周 围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留；④3期:纤 维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化;⑤4期：早期肝 硬化。肝穿活检是一种损伤性检查，具有明显的局限 性，有一定风险，患者不易接受，且很难保证一次取 材能反映整个肝脏的全貌，有一定假阴性及不能动 态观察，这些给诊断带来一定的困难^[5-^7]。研究显示， 当肝活检和血清学检测不一致时，肝活检诊断的失 败率是血清学标志物7倍以上因此探索以非创

伤性检查替代肝穿刺活检成为当务之急。

2影像学诊断     

B超对肝脏表面、肝脏回声、肝静脉、肝边缘和 脾脏面积5项参数与肝纤维化分期有很好的相关 性，但对1~3期较难区分^[M)]。也有人认为门静脉主 干、门静脉每分钟血流量参数、脾厚度、脾静脉宽度 及肝右叶最大斜径等参数的改变与肝纤维化的程度 有较好的相关性。慢性肝病不同程度纤维化阶段对 应其二维声像图，其肝包膜、肝边缘、肝实质回声、肝 静脉壁等指标亦有相应的表现，但在临床实际应用 中,有部分病例的指标并不平行于肝纤维化的程度， 因此研究人员也着力寻找新的评判指标。CT检查可 发现肝纤维化患者肝各叶大小比例失调、肝变形、肝 的CT值降低、脾肿大、腹水等变化。此外研究者们 对一些相关的病例对照分析，使用强化峰值去分析 肝纤维化及肝硬化，发现无论正常组、肝硬化代偿期 组、肝硬化失代偿期组，门静脉与肝脏之间不仅存在 强化峰值差异，达到峰值时间也存在差异。但这些研 究结果尚存在一定的差异和争议因为影响肝 脏强化程度的因素有多种，其中患者的体重、年龄、 循环时间等生理性因素尤为重要。MRI、放射性核素 扫描检查的参数改变与肝纤维化的程度有较好的相 关性，但只能在肝纤维化晚期,发生肝硬化和门脉高 压症时才能出现异常图像，不能做出早期诊断，此外 在临床上因其价格及特殊检查方式等原因，不易于 为患者接受。

3血清学标志物检测

研究表明^[14_^15]，肝脏内肝星状细胞（hepatic satellite cells,HSCs)的激活是肝脏纤维化发生的中 心环节，并最终导致肝脏内细胞外基质的过度沉积。 围绕这些研究结果，国内外的学者们发现了较多的 与肝脏纤维化密切相关的血清学指标。

3.1    HI 型前股原（procollgen type ID，PC HI ) PC IH

反映肝内m型胶原合成，血清含量与肝纤程度一致, 并与血清7-球蛋白水平明显相关。pcni与肝纤维化 形成的活动程度密切相关，但无特异性，其它器官纤 维化时，pcDi也升高。持续pen升高的慢性活动性 肝炎，提示病情可能会恶化并向肝硬变形成发展， 而pcni降至正常可预示病情缓解，说明pen不仅 在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后 判断上也有意义^[16*^17]。

3.2    IV型股原（type IV collagen, IV-C) IV-C 为构 成基底膜的主要成份，反映基底膜胶原更新率，含量 增高可较灵敏反映出肝纤维化过程，是肝纤维化的 早期标志之一。①在肝纤维化时出现的最早，可用于 肝纤维化的早期诊断;②能反映肝纤维化的程度， 随着慢性迁移性肝炎—慢性活动性肝炎—肝硬 化—肝癌病程演病，IV-C胶原在血清含量逐步升 高;③对重症肝炎和酒精性肝炎也显高值；④是药 物疗效和预后观察的重要依据，血清w-c水平与肝 组织学的改变完全一致；⑤在与基底膜相关疾病可 出现iv-c水平的异常，如甲状腺机能亢进、中晚期 糖尿病、硬皮病等^[l8-^w]。

3.3层粘连蛋白(laminin,LN) LN主要来源于HSC， 其在细胞粘连、分化和基因表达中起重要作用。肝 纤维化发生时，LN大量沉积于肝窦内皮细胞间隙， 降低内皮细胞的通透性使其毛细血管化，并使门脉 压升高，故可反映肝窦毛细血管化和汇管区纤维化。 曾有报道,LN升高对肝纤维化的诊断敏感性为3%， 特异性为98%，诊断率为92%^-²¹]。目前认为，血清 LN可作为诊断早期肝纤维化的指标之一，但非特异 性恶性肿瘤和胰腺疾病患者血清LN亦可升高，故 LN检测确诊肝纤维化仍有一定争议。

3.4透明质酸(hyaluronic acid, HA) HA为基质成 分之一，由间质细胞合成，可较准确灵敏地反映肝内 已生成的纤维量及肝细胞受损状况，有研究认为本 指标较之肝活检更能完整反映出病肝全貌，是肝纤 维化和肝硬变的敏感指标。①血清HA在急性肝炎、 慢性迁移性肝炎时轻度升高，慢性活动性肝炎时显 著升高，肝硬化时极度升高;②肝硬化病人血清HA 极度升高;③HA水平与血清胆红素、血清谷丙转氨 酶、7_球蛋白呈正相关;④与血清白蛋白、凝血酶原 时间呈负相关，故血清HA水平是反映肝损害严重 程度、判断有无活动性肝纤维化的定量指标；⑤对 慢性迁移性肝炎与慢性活动性肝炎的鉴别诊断，慢 性迁移性肝炎HA浓度与正常人无差别，而慢性活 动性肝炎的升高明显，从而有助于估计肝病发展趋 势，在急性肝炎—慢性活动性肝炎—肝硬化发展

中，血清HA逐步并优于其他肝硬化诊断指标等 3.5甘胆酸(cholyglycine,CG) CG是胆酸与甘氨 酸结合而成的结合胆酸，在血清中主要以蛋白结合 形态存在。主要在肝细胞合成，经胆管排入胆囊，餐 后胆囊收缩随胆汁进人小肠，参与脂肪的消化吸收。 95%的胆酸在回肠末端重吸收，经门脉再进入肝脏， 由肝细胞摄取后再排人胆汁，称为甘胆酸肠肝循环 (胆汁酸肝肠循环）。正常情况下，肝脏能有效地摄取 门脉血中的甘胆酸，溢入体循环中的总量不到1%__, 因而外周血中的甘胆酸甚微。当肝细胞受损或胆汁 郁滞时，肝细胞不能有效地摄取经肠肝循环达肝脏 的CG,致血中CG含量增高，胆汁郁滞更可使血中 的CG含量升高，故CG的放射免疫分析法被认为是 评价肝功能的敏感指标之一。慢性肝病的阳性率依 次为肝硬化(约100% ) >慢性活动性肝炎（83% ) >慢 性迁移性肝炎(45.5%)^[23]。

3.6    赌氣酸肤酶（prolidase，PLD) PLD又称脑肤 酶，为富含于肝细胞中的二肽水解酶，即胶原水解 酶。PLD是反映体内胶原代谢的良好指标，其血中 水平变化与肝损伤程度及肝病慢性化密切相关。文 献报道^M，急性肝炎、重症肝炎、慢性活动性肝炎及 肝硬化活动期该酶与丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT)均显著升高，而且二者呈正相 关，异常率高达85%以上，但静止期的慢性肝炎及肝 硬化ALT正常，而PLD显著升高。因此，PLD是急性 肝损害与进展性肝纤维化的良好指标。

3.7    单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO) MAO 是临床较早用于肝纤维化诊断的项目。MAO主要来 源于线粒体，活性增高与体内结缔组织增生密切相 关。当肝脏有假小叶形成就会升高，80%的肝硬化患 者MA0增高。如果肝癌患者MA0增高，表明患者 同时伴有肝硬化^[25]。

综上所述，近年来人们已经认识到肝脏纤维化 并非是一个不可逆的过程，因此临床上迫切需要寻 找到能够准确及时反映肝脏纤维化发展程度的指 标。尽管病理检查是诊断肝脏纤维化的“金标准”， 但是影像学检查、血清相关指标检查也有相当重要 的提示作用，特别是血清学检查指标是未来发展的 方向。

  成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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