血流动力学研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究肝脏的动脉及门静脉供血比例的改变是其纤 维化过程中血流动力学分析的病理基础^[1°]。既往 超声研究应用彩色多普勒（color doppler flow imaging,CDFI)技术测定门静脉、肝动脉等的流 速，计算两者的比值，从而反映纤维化的程度。因 为随着肝纤维化程度的增加，门静脉血流由于越 来越多的肢原组织沉积于窦周间隙导致入窦血流 阻力增加而减少，而肝动脉血流则代偿增加^[11 ]。但 Bematik等™研究指出，门静脉最大、平均流速及 血流量、肝动脉最大流速、血流量及阻力指数、肝 静脉血流波形等参数，在轻度肝纤维化组与重度 肝纤维化组之间比较无统计学差异，因此彩色多 普勒不适合用于肝纤维化评估。也有研究通过脾 动脉搏动指数和平均门静脉流速预测肝纤维和肝 硬化，但此项指标对轻度肝纤维化的诊断准确性 尚存在争议，因其只对其重度以上肝纤维化有较 好的预测作用。然而，在此阶段，肝脏的细微结构 已产生改变，特别是形成的假小叶结构，会影响 改变正常肝微循环，同时伴有新生血管形成等 血流动力学改变，CDFI无法及时检出。而且 CDH的影响因素众多，包括患者体位、呼吸、 心功能状态和操作者的变异性，甚至不同病因 引起肝纤维化的血流动力学改变也存在一定差 异，因此，CDFI评估肝纤维化的局限性较大#1。

1.对比增强超声(contrast-enhanced ultrasound， CEUS)

CEUS能够实时动态观测组织的血流灌注状 态，因此CEUS定量参数可用于评估肝纤维化的早 期血流动力学改变。主要观测指标为达峰时间、肝 动脉^-肝静脉渡越时间（hepatic artery to hepatic vein transit time, HA-HVTT)、门静脉-肝静脉渡越时间 (portal vein to hepatic vein transit time,PV-HVTT)及 肝实质•■肝静脉渡越时间(liver parenchyma to hepatic vein transit time，PA-HVTT)等[^15]。李娜等^[16]发现反 映对比剂灌注强度的门静脉强度增量(increased signal intensity，ISI )、峰值强度（peak intensity, PI )、曲线 下面积（area under curve，AUC)和肝内渡越时间的 HA-HVTT、PV-HVTT 和 PA-HVTT 与纤维化程度 均呈负相关。肝纤维化伴随着肝内动静脉分流和 肝动脉化等肝脏血流动力学变化是上述定量指标缩短的重要原因^[17]。Staub等^[18]对99名患者采用 Metavir评分系统，发现PV-HVTT用于鉴另ij轻中度 肝纤维化（F0~F2)和严重肝纤维化（F3~F4)的（临 界值为13s)诊断精确性、敏感性、特异性分别为 78.8%、78.6%、79.0%_〇

2•微血管成像技术(micro-flow imaging,MFI)

MFI利用短期高机械指数（mechanical index， MI)脉冲波（MI>1.3)破坏观察切面对比剂微气泡， 并在低MI下（MI<0.1)连续观察微气泡的再灌注 过程，从而显示出观察切面的组织微细血管形态。 利用MFI可清晰显示肝内微小血管网的走向和空 间分布，其相对于CEUS具有更高的灵敏度和分 辨率。在肝纤维化过程中，肝内门静脉分支所成角 逐渐扩大，并逐渐扭曲变细甚至中断，利基于此， Sugimoto等^[19]发现MP1分析的肝血管扭曲度与肝 纤维化程度相关系数是0.806,且其能很好的区分 中间阶段的肝纤维化（即F1比F2~F4,敏感性为 87.7%,特异性为92.3%)、显著纤维化及早期肝硬 化（即F1~F2比F3~F4,敏感度为91.4%,特异度 为91.4%)。在MFI基础上，到达时间参数成像 (arrival time parametric imaging，ATPI)用彩色编码 不同时间点到达肝脏的对比剂，从而直观显示肝 脏的肝动脉和门静脉供血的趋势性改变。Wakui 等™研究发现对比剂到达肝脏时间随着肝纤维化 的进展而缩短。

肝脏弹性分析应用进展

超声弹性成像是近年来在超声成像领域中迅 速发展并逐渐成为研究热点的一项新兴技术。而 肝脏的超声弹性成像就是通过测量肝组织弹性 (肝硬度）来评估纤维化的方法，其是基于肝正常 组织与病变组织之间存在弹性差异，而这种差异可 表示为弹性系数。超声弹性成像技术主要包括TE、 实时组织弹性成像（real-time elastography, RTE )、 声福射力弹性成像（acoustic radiation force impulse imaging, ARFI)和剪切波弹性成像（shear wave elastography,SWE)。TE是目前应用最为广泛的弹 性成像方法^[21]，也称一维瞬变弹性图。TE产生的 低频机械脉冲波刺激肝组织形成弹性剪切波，系统 获取剪切波速度并通过计算可以得到组织的弹性 数值，结果以千帕（kPa)表示。剪切波速度与组织 硬度呈正相关，波速在组织中的传导越快，弹性数

 值越大，肝组织质地越硬。TE具有无创、快速、简 单、可重复等优点。但是TE无法实时显示肝脏图 像，只能应用于肝右叶，且不适用于肥胖、腹腔积液 及肋间隙狭窄的患者^[22]。而近几年来出现新弹性 成像技术，如实时组织弹性成像、声辐射力脉冲成 像和实时剪切波弹性成像，可同时具有测量肝组 织弹性改变和显示肝脏图像的功能。

1.  实时组织弹性成像(RTE)

RTE为压力组织弹性成像，不同于TE和 ARFI为剪切波弹性成像，其测量剪切波的传播速 度，通过比较和分析肝组织移位的程度以显示组 织弹性^[23]。RTE可以同时显示肝脏二维图像和组 织弹性图像。虽然TE诊断肝纤维化分期效能优于 RTE，但后者因具有实时二维功能而具有广泛的 应用前景^[24]。Colombo等^[25]的研究表明RTE对肝 纤维化诊断效能可达到0.852，虽然仍低于TE及 ARFI，但RTE可适用肥胖、腹腔积液及肋间隙狭 窄的患者，且比血清学指标更能有效区分显著纤 维化和肝硬化。在慢性丙型肝炎的研究中，RTE诊 断>F2、>F3和F4的临界值分别为2.73、3.25和 3.93 m/_S™₀

2.  声辐射力脉冲成像(ARFI)

ARFI技术包括声触诊组织成像(virtual touch tissue imaging, VTI)技术和声触诊组织量化（virtual touch tissue quantifi cation, VTQ )技术^[27]。VTI 技术 是兴趣区（region of interest，ROI)内组织受短期声 脉冲机械刺激后，系统通过获取组织所产生纵向 压缩的位移变化，并将其转化为代表组织相对硬 度的弹性灰阶图像。而VTQ技术则是R0I内组织 受到短期声脉冲机械刺激后，系统通过获取组织 所产生横向振动的剪切波，并计算出等同或代表 组织弹性的剪切波速度，剪切波速度（SWV，m/_S) 随着肝脏组织硬度的增加而增大。与TE不同， ARFI可同时应用于左叶^[28]，因此，ARFI在测定肝 硬度上具有更高的成功率且可应用于肥胖和 腹腔积液病人。作为一种实时弹性，ARFI可以选 择不同深度兴趣区进行测量，能避开肝内管道结 构的干扰，具有良好的操作者内和操作者间可重 复性^[30]，然而，ARFI局限性在于无法实时测量，且 测量区域较小。Ebimuna等^[29]研究报道没有明显 的肝纤维化（备H)和肝硬化（&F4)的临界值分别 为 1.26 和 1.60 m/s。

3.  实时剪切波弹性成像(SWE)

SWE是基于ARFI技术的改进，利用在组织 中产生的剪切波，被高速成像技术获取，以彩色 编码技术实时显示组织的弹性图，并能通过系统 定量分析系统计算出组织杨氏模量。该组织的硬 度越大，其剪切波传播速度就越快，其杨氏模量 值则越大，这在组织的实时彩色弹性图像上表现 为该组织区域显示红色，而彩色图像中的绿色代 表杨氏模量中等，蓝色代表杨氏模量小。研究证 明肝弹性模量与肝纤维化病理分期具有良好相 关性^[31]，组织越硬则杨氏模量越大。同样作为实 时弹性成像，SWE同时整合了解剖学和组织硬 度两方面的信息，兼有RTE和ARFI的优点，而 且SWE可立即获得测量结果（kPa或m/s表 示），并可进行回顾性测量，选择测量区的大小 和位置^[32= _D Ferraioli等^[33]发现SWE对于显著肝 纤维化（>F2)的诊断准确率高于TE,且其在测 量中受干扰因素较少，不仅没有腹腔积液、肥胖 等限制，还能避免气体的影响，然而，SWE具有与 传统超声相同的局限性，如操作者的经验和患者 的身体状况很大程度会影响其结果。Samir等^[〜 发现在肝右叶测量肝硬度与肝纤维化程度相关 性最好，可作为中等程度肝纤维化的无创检查手 段。Grgurevic等^[35]研究表明SWE能可靠区分肝 纤维化程度，并可以准确区分肝纤维化及肝硬 化、代偿期及失代偿期的肝硬化。

综上所述，超声新技术提高了超声评估肝纤 维化的灵敏度及准确度，是临床诊断肝纤维化分 期及早期发现肝硬化的一种有价值的手段。而且， 超声检查具有无创、简单易行、价格低廉及可反复 操作等优势，对监测慢性肝脏疾病的治疗病程有 十分重要的意义。（1)形态学方面高频超声下观察 肝包膜和ASQ定量虽然直观方便，但其对肝纤维 分级的诊断效能尚不及TE。（2)血流动力学方面， CEUS虽然是很有前途的诊断方法，然而其需要注 射对比剂，并且检查的准确性也与操作者的技术 相关，其诊断效能取决于选用何种参数来评价^[36]。 以TE为代表的肝脏弹性学是国内外较为公认的 纤维化检测方法^[21]。RTE虽然诊断效能低于TE, 但其可适用肥胖、腹腔积液及肋间隙狭窄的患 者。凭借二维图像监测，ARFI能避开肝内管道结 构的干扰，具有良好可重复性。SWE则兼有RTE和ARFI的优点，并可立即获得测量结果及可进 行回顾 性测量。随着SWE的发展，其有望代替 TE成为评价慢性肝病肝纤维化的新常规检测手 段^[37，^M]〇

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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