磁共振成像在肝纤维化诊断及分期中的应用进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究肝纤维化是各种慢性肝病进入肝硬化阶段的必经过程，是指 在各种致病因素的长期作用下，肝细胞发生变性、坏死，肝内结缔 组织过度增生，促使肝纤维的生成和降解发生失衡，肝内细胞外 基质在肝内弥散性沉积而出现的一系列病理、生理过程％引起肝 纤维化的病因很多，在中国，病毒性肝炎是引起肝纤维化的主要 病因。国际上最常采用METAVIR分级法将肝纤维化按照由轻到 重的顺序分为5期，F。期指没有纤维化期指门静脉周围纤维 化，但周围无隔膜形成;F₂期指门静脉周围开始纤维化，可见少量 隔膜形成；F₃期指广泛隔膜形成，但无肝硬化形成；^期指早期 肝硬化。有研究表明，F,及F₂期肝纤维化是可以逆转的，F₃期部 分可逆转，而F₄期肝硬化则不可逆A因此，肝纤维化的早发现、 早诊断及早治疗对改善及提高患者的生活质量和延长患者生命 具有重要意义。

目前，对肝纤维化的诊断及分级主要依靠肝穿刺活检病理检 査，被看做是肝脏纤维化诊断和分期的“金标准”，是目前其他检 査手段无可替代的一项检査。然而，由于肝穿刺活检病理检查‘是 有创的检査方法，且受到诸多因素影响，如穿刺的盲目性、取材的 局限性以及肝内病变分布的不均一性等，导致其具有一定误差。

由于其具有有创性，很难被大多数患者所接受，也不适用于重复 检査及长期随访。因此，临床上迫切需要一种具有无创的、适于重 复检査并长期随访的检査方法。磁共振成像(MRI)由于具有无辐 射、无损伤及较高的软组织分辨率，已越来越多地用于肝病的临 床研究。而MRI在肝纤维化中的研究已成为近年来的热点，其中 以扩散加权成像(DWI)、基于血氧水平依赖的磁共振成像(BOLD- MRI)、磁共振弹性成像（MRE)为突出，作者通过査阅近几年国  ^r

[8]                 DWI的成像原理 Stejskai和Tanner于1965年首次提出 DWI的概念，但却直到20世纪90年代DWI才开始应用于临床。 DWI是通过图像显示技术并施加特殊的MR1序列观察活体组 织细胞内外水分子的跨膜运动，即水分子扩散运动改变所致信号 变化，其在腹部炎症和肿瘤评价方面的应用近年来日趋广泛^[3]。 DWI是目前唯一能在活体组织上对水分子进行测量和成像的无 创技术，并能反映人体组织的空间组成信息和病理生理状态下各 组织之间的水分子交换的功能状况。

目前，DW1常规使用的成像技术是对称性地在自旋回波序 列180°脉冲的两侧各施加一个长度、幅度和位置均相等的扩散敏 感梯度脉冲；在保持其他各种参数不变的情况下，将使用扩散敏 感梯度脉冲的图像与不使用扩散敏感梯度脉冲的图像进行相减， 由此可得到由于扩散运动引起的信号下降成分，即扩散加权图。 DWI序列对水分子扩散运动的敏感度由扩散敏感梯度脉冲的强 度、持续时间及两个扩散敏感梯度场持续间隔时间决定。在临床 应用中，常使用扩散敏感系数(b，单位_:s/mm²)表示。b值越大，其 对水分子扩散运动越敏感。但在活体组织上，DWI信号除受水分 子扩散的影响外，还受诸多生理因素的影响，如呼吸、心率、灌注 等，所以，常用表观扩散系数(ADC)描述活体水分子的扩散能力。 且随着b值的增大，ADC值则降低。目前认为，b值越大，越能更 真实地反映活体组织内的水分子弥散特性，ADC值就更稳定和 更接近真实D值（扩散系数）；b值越小，其受组织微循环灌注的 影响就越大；但b值越大，所需的回波时间（TE)较长，而肝脏的 T2弛豫时间较短，长TE对肝脏T2权重影响太大，导致信号强度 降低，也将影响图像质量而不适于诊断，因此，合适的b值选择对

DWI极其重要。

1.  DWI在肝纤维化诊断及分期中的应用

1.1    b值的选取有学者研究认为，肝纤维化时，DWI中b值 范围在400〜800 s/mm²时，图像质量和信噪比（SNR)最佳，更能真 实地反映肝脏水分子弥散运动情况^[3]。

1.2    ADC值与肝纤维化的关系肝脏发生纤维化时，细胞外 的胶原纤维、黏多糖和蛋白聚糖可抑制水分子的弥散，因而肝脏 的ADC值较正常者低。Bakan等w发现，随着肝纤维化级别增高， ADC值反而下降，这与Lewin等0发现的F_Q-F_rF₂的ADC值较F_r F₄的ADC值低的结果相一致。但Bakan等^[4]认为，F。和和 F₂之间肝纤维化的平均ADC值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。 因此,ADC值测量可用于中晚期肝纤维化的诊断和分期，而不适 用于早期。

根据一项Meta分析结果1使用ADC值区别各期肝纤维化 的能力是有限的，这是由于扫描仪器、b值的数据和扫描参数的 不同，同时，血液的流动还可造成活化的非布朗运动，出现假扩散 效应；引起肝纤维化时ADC值降低的原因可能为水分子弥散能力 减弱、血液灌注减少或二者同时作用的结果。Chow等n认为，肝 纤维化时，水分子的弥散和血液微循环同时引起了 ADC值的改 变；在肝纤维化进程中，真实扩散系数(DT)和假扩散系数(DP)的 降低分别源于弥散和灌注的改变；其认为采用基于体素不相干运 动(IVIM)的DWI可以作为肝纤维化诊断和分期的一种有价值和 强有力的检查手段。Yoon等[⁸]研究表明，DP在区别大于或等于 ^期以上的肝纤维化优于ADC值。

在腹部DWI中，由于脾脏和肾脏处于相对固定的位置和有 稳定的ADC值而被选择为成像的参考器官^'Richard等^研究 认为，将脾脏作为参考器官去校正ADC值能降低ADC值的变异 并提高肝纤维化诊断的准确性。张冬艳等^[11]在对39例肝纤维化 患者和15例志愿者行DWI检査时，以测量肝脾ADC比值来评 价肝纤维化程度，结果发现，肝脾ADC比值在小b值(b=200s/mm² 或400 _S/mm²)时与肝纤维化分期无相关性，而与中度以上的肝纤 维化呈负相关，而且b=80〇_S/mm²时相关性最强。因此，肝脾ADC 比值可用于以上肝纤维化的评价。这是由于在肝纤维化时，脾髓 质增生、充血甚至纤维化，脾组织学和微灌注的改变可能是导致 脾DWI参数变化的原因。但Hong等^研究认为，采用多个b值 分别为0、200、400、600、800 s/mm²来预测肝纤维化时，选择b = 600s/mm²,以肝与肾皮质的ADC比值来评价肝纤维化，其准确性 优于以肝与脾ADC比值对肝纤维化的评价和分期。这也为肝纤 维化的评价和分期提供了新思路，同时，新的参考器官也在研究 中，如肝与腰大肌的ADC比值、肝与脑脊液的ADC比值。

综上所述，DWI在肝纤维化的诊断和分期方面有巨大潜力， 尤其是ADC值的测量，但其在评估早期肝纤维化方面仍不够准 确，并不能代替肝穿刺活检^[13]，其可能受到磁场强度、b值和患者 身体状态的影响，同时，铁的沉积、脂肪的浸润也会影响ADC值 在肝纤维化中的应用^[14]。

2.1    B0LD-MRI的基本原理 B0LD-MRI依赖局部组织的氧合

水平的变化，其利用脱氧血红蛋白为内源性对比剂来反映血氧含 量、血流及血容量的综合改变,进而反映组织结构和功能的改变。 目前研究已证实，肝脏存在BOLD效应，提示其在诊断肝脏疾病 中拥有潜在的临床应用价值。有研究表明，肝纤维化时血流动力 学将发生变化，肝门静脉供血减少并通过门体分流绕过肝脏实质， 肝动脉血流则逐渐增多以减弱对门静脉血流减少的影响，尽量维持肝脏的氧气供应及其功能完整但是，肝动脉的缓冲容量仅 为门静脉血流减少量的50%〜60%。在发生肝纤维化时，肝组织即 存在缺氧和微循环障碍；随着纤维化的进展，肝动脉的缓冲作用 逐渐减弱，微循环障碍逐渐加重，肝实质血氧含量减低逐渐明显， 进而顺磁性脱氧血红蛋白（dHbg)增多、引起局部体素的磁敏感 性改变逐渐显著，相应的B0LD-MRI中肝组织信号变化逐渐显著。

机体约20%的铁贮存在肝脏，肝脏发生病变时铁的代谢受到 影响。同时，铁的聚集可进一步刺激肝脏合成胶原，加快了肝硬化 的进程，同时还影响肝炎的治疗效果。动物实验研究表明，铁可直 接促进胶原合成，肝脏铁过载与肝纤维化严重程度明显相关。而 MRI是目前唯一能够在活体对铁含量进行定量的技术，因此，可 以通过测量肝组织的平均R2*值（1/T2*)来预测肝脏的血氧含量 及相应的肝纤维化程度，其中R2*为有效横向弛豫时间T2*的倒 数，即R2*=l/T2*，其测量采用多回波的梯度回波序列。国外应用 B0LD-MRI来评价肝纤维化的初步实验研究及临床研究已初见 报道，肯定了其在肝纤维化诊断和分期中的巨大潜力。

2.2    B0LD-MRI在肝纤维化诊断及分期中的应用目前，采用 B0LD-MRI的R2*平均值用于肝纤维化的诊断和分期主要集中 在动物实验阶段。杨超等[¹⁶¹进行的兔纤维化模型的B0LD-MRI研 究表明，R2*值随着肝纤维化分期的增大而增大，同时也反映了肝 脏血氧含量的变化及肝纤维化的严重程度，但对诊断早期肝纤维 化和进行肝纤维化分级分期并不敏感。张兰等^对8例健康志愿 者和36例经肝穿刺证实肝纤维化患者行B0LD-MRI、重建 R2*map并测算肝脏平均R2*值时发现，平均R2*值预测早期肝 纤维化的能力优于对中、重度肝纤维化的预测，从另一角度说明 其能较好地K别有无肝纤维化。

有研究表明，35%~78%的终末期肝硬化存在铁沉积，肝脏铁 过载与肝纤维化严重程度明显相关^[18]。肝脏铁沉积程度与肝纤维 化程度及其R2*值的增加存在一定程度的一致性，但其对肝纤维 化的BOLD信号和R2*值的影响尚不能定量，因此，利用R2*值 来进行肝纤维化的诊断和分期存在一定的局限性。有研究表明， 通过刺激改变肝脏的血氧含量，并测量刺激前后肝脏的BOLD信 号或R2*值的变化量即AR2*值可消除这一影响张兰等^进 行的氧气激励的B0LD-MRI的AR2*评估鼠肝纤维化的初步实 验研究表明，AR2*值能消除铁对BOLD信号和R2*值的影响， AR2*值在诊断和区分轻中度（相当于大于或等于F1期）以上的 肝纤维化有较高的敏感性，其临床潜在应用价值不可估量。

3.  MRE

3.1    MRE的基本原理MRE是利用磁共振技术检测体内组织 在剪切波作用下产生的质点位移（在垂直波传播路径上的周期位 移），其位移的大小与质点的弹性或硬度有关，并通过运动敏感梯 度序列扫描获得反映质点运动情况的图像，通过对图像数据进行 运算处理，获得反映组织内部的弹性系数空间分布图，即弹性 图w^MRE是一种无创测量组织弹性或硬度的新成像技术，也是 一种机械化、定量化的触诊手段，具有客观、分辨率高和不受诊断 部位限制等优点，被称为“影像触诊”。但在实际运用中为获取更 高空间分辨率，常需要提高发射频率，而这是以牺牲组织中的传 播距离为代价，是目前MRE应用的局限。

有研究发现，肝纤维化时肝脏的剪切弹性模量和剪切黏性 增高；随着肝纤维化等级的增加，肝硬度也随之逐渐增加。因此， 与传统影像学相比,MRE在评价肝纤维化方面有着特殊的优势。 B Binkovitz等[¹⁸]研究表明，MRE可用于肝纤维化的诊断和分期。

3.2    MRE在肝纤维化诊断及分期中的应用众所周知，弹性是

人体组织很重要的一种物理特性。人体不同组织的弹性不同，同 一组织在不同生理状态下的弹性模量往往也不同，同一病变组织 和正常组织的弹性模量也具有很大的差异，因此，可通过检测组 织的弹性特征来诊断疾病^E20]。肝纤维化时，肝脏的硬度增加，由于 正常肝组织具有均质性的特点，而局部或弥漫性肝病能显著引起 肝组织弹性的不均勻性，这为MRE在肝脏疾病诊断方面的应用 提供了有利条件^。

研究表明，MRE在区别F₂期以上（含F₂期）肝纤维化的敏感 性为86%~100%、特异性为85%~100%、准确性为94%~99%，其阳性 预测值范围为97%~100%,这些研究所报告的受试者工作特征 (R0C)曲线的截断值为2.5~4.9 kPa，大多数都超过3 kPa;其区 别肝硬化的敏感性为100%、特异性为86%〜100%、准确性为98%~ 100%，ROC曲线的截断值为IlSkPaP¹'²³]。总之，MRE在区别中度 以上肝纤维化中有很高的阳性预测值，对排除肝硬化有很高的阴 性预测值，对评价肝纤维化的能力不大，还需进一 步研究。因此，MHE能更好地用于中度以上肝纤维化的诊断和分 期，但目前其研究主要处于起步阶段，相关文献报道较少，需要大 样本的临床研究，并且图像质量需要提髙，同时其存在高耗时和 髙成本的问题。

4结 语

DWI、BOLD-MRI和MRE均能很好地用于中度以上肝纤维 化的诊断和分期，有望替代肝穿刺活检，其中，B0LD-MRI现已被 认为对早期肝纤维化的诊断和分期较敏感，但目前各检査方法离 临床应用还有很长的路，主要有以下几点原因：（1)各检查研究样 本量少；（2)由于研究者使用的仪器不同，则使用的扫描参数不同， 得出的结论有很大差异；（3)研究者研究时常排除了其他因素的 影响，如铁的沉积、脂肪浸润等。随着科技的不断发展，MRI各种 检查方法将会得到更好的优化，最终替代肝穿刺活检，用于肝纤 维化的诊断和分期。

    成都华西华科研究所

研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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