磁共振弹性成像技术在肝纤维化检测中的研究与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

摘要：成都华西华科研究所研究对肝脏组织的弹性应力分析在肝纤维化程度的精确定量评价方面是非常关键的，因 此从弹性力学角度结合磁共振成像技术的磁共振弹性成像研究在肝脏疾病的早期诊断和治疗 方面将具有重要意义和广泛应用.该文针对弹性磁共振成像技术的理论与技术进行了全面的 研究，开发了磁共振弹性图研究平台，主要包括：组织生物力学模型分析与建模，剪切波激励 装置的开发，弹性成像序列的设计，弹性拟合算法研究与实现4个方面的工作.基于上述工 作，进行了相关体模和离体猪肝以及志愿者在体肝脏实验，实验结果表明，研究平台基本可 以满足肝脏弹性成像研究的需要.

关键词：磁共振弹性成像（MRE);肝纤维化；局域频率估算；弹性；肝脏

各类肝脏疾病的主要早期病理改变是肝纤维化，理论上纤维化通过治疗可以逆转、 使肝脏恢复正常^[1-4]. 一旦纤维化进一步发展到肝硬化时，则不能逆转^[4].故对肝纤维

化程度以及纤维化速率的精确判断在临床上有着特别重要的意义^[2].

现在虽然有多种评价肝纤维化的方法，但均不能量化.目前肝活检仍然是肝纤维化 判定的金标准⁴ ,该方法也不能准确量化肝纤维化程度，只是简单的分为5个级别，同 时由于活检缺乏时间连续性，难以进行纤维化形成过程的检测，也无法评价抗纤维化药 物的疗效^[2,⁵—^7]，因此肝穿刺在临床应用上受到限制^[2—^7].临床上迫切需要发展一种非侵 入性、精确性和量化性的肝纤维化检查手段.

不同程度纤维化肝组织体现出机械特性（弹性或硬度）的极大差别^[2]，正常肝脏硬度 约2. 7 kPa，肝纤维化程度不同的病人肝脏平均硬度为5.6 kPa^[1]，完全硬化后的肝脏则 比石头还硬¹，所以通过弹性测量来评价肝脏的纤维化程度相比其他检查模式具有更高 的对比度.

基于弹性测定技术结合常规影像技术进行肝脏弹性测量是一项极有发展前景的技 术.该文工作是基于临床肝胆外科医生提出来的实现一种可实用、无创、客观、动态评 价肝纤维化程度的磁共振弹性图技术手段而进行的.研究过程为：第1步，开发一套可 进行磁共振弹性图技术研究的平台；第2步，在平台上进行体模、动物体模和人体肝脏 的弹性图成像；第3步，根据不同肝纤维化病人的弹性情况，制定分级标准.

自Muthupillai R等人于1995年在 Science 上发表第i篇核磁共振弹性成像技术 (MagneticResonanceElastography，MRE)论文^[8]以来，国际上开展MRE研究小组超 过20个，肝纤维化方面的研究也有很多.Mayo临床医学研究院^[2’^5]在这方面做的工作 很出色，通过大量的临床实验，给出了肝纤维化分级标准，还申请了专利，并获得了美 国食品和药物管理局（Food andDrug Administration，FDA)批准，但目前仍只作为临床 医生的参考.由于人种、年龄、性别和饮食习惯的不同，用一套分级标准去判定分级误 差大，推广使用还需要更多样本的准确性检验.

1磁共振弹性成像技术原理

1.1 组织弹性检测

弹性是物质的重要特性之一，弹性的最基本性质由胡克定理确定:

F — kx

(1 )

(1)式中，F为外力_

为应变位移，k为弹性系数.

磁共振弹性成像就是通过外部施加_个正应 力或剪切应力，通过检测较小的正应变或剪切应 变来实现压缩弹性或剪切弹性系数检测的.在磁 共振弹性图中，主要采用施加周期剪切应力，使物 体中形成剪切波传播^[9].图1所示为剪切弹性的定 义.沿立方体的对应面，平行施加一反向的剪切应 力F，物体会发生剪切形变s_s = ^/L.在较小形变 时，剪切应力与剪切应变之间的关系也满足胡克 定理：

1.  式中，"为剪切弹性系数，为剪切应力，S_s为剪切形变^[8].

对于在一个硬度很大的物体（如铁或重度纤维化肝脏组织）中，表面施加的剪切激励 形成的剪切波在物体内传播速度很快，剪切波很快从上表面传播到底部，相位改变比较 小，如图2(a)所示；在一个硬度比较小的物体（如塑料或正常肝脏组织）中，剪切波传播 的速度相对较慢，需要几个周期才能传播到底部，相位改变较大，如图2(b)所示.由此 可看出，相同的剪切波在不同硬度（弹性）的物体中传播的速度和波长是不同的，通过磁 共振成像检测剪切波的传播过程，可以得到弹性系数的二维分布.

1.2弹性成像基本原理

磁共振弹性成像技术的基本原理是利用磁共振成像技术，检测体内组织在周期外力 作用下产生的质点位移，通过运动敏感梯度（Motion Sensitive Gradient，MSG)的作用获 取MRI相位图像^[8].本研究采用的磁共振弹性图实施的坐标如图3所示.z为方向， 剪切波激励方向为z，则质点位移方向也为z，剪切波的传播方向为为检测质点位移， Gmsg也必须施加在z向上.图像断面为：c：y面（即横断面），选层梯度为GZ.

根据上面的方位图，剪切波在介质中的传播过程中，质点的位移方程为：

Uy(z^t^d)=珗,_y(z〇) +^cos(iZ^ — 〇jt +0) (3)

2.  式中，y为剪切波传播方向，z为质点运动方向；为剪切波频率；6为质点振幅；茇 为波矢；在质点运动方向（z向，私方向）施加翻转MSG^[1°’^11]:

 (4)式中，了=2^“，G为梯度幅值，N为MSG周期数.由于梯度周期与剪切波周期刚 好同步，因此MSG施加期间，质点位移导致的相位周期累加：

因此利用磁共振成像技术，可以获取z：y平面内的质点的相位图，去除梯度的因素，即可 得到质点的位移图.

1.3生物力学分析建模

要建立相位图与组织弹性图之间的关系，还需要进行肝脏组织的生物力学分析与建 模.建立一个完全反映生物组织特性的力学模型无疑非常困难.以往的研究中，实际上 忽略了较多的因素，特别是忽略了剪切黏性系数后，使得力学模型与实际组织之间存在 差别较大，不同研究小组得出的正常肝组织弹性的实验结果范围从0. 2 kPa〜1300

kPa[¹²—^17].

生物体组织生物力学模型分析的作用是将建立_个剪切波在组织内部的传播速度 (或波长、频率）与组织弹性系数之间的物理模型.对于_个复杂的生物体内部组织而 言，建立这样的模型无疑非常困难.

本研究根据弹性力学基本理论、海姆赫兹分解定理及基本性质^[18]，通过理论推导 (参见文献[19])，对于连续且各向同性的均质物体（人体组织密度按p〜1来近似）小形 变下，不考虑重力及其他外力作用，忽略黏性影响，且不考虑纵波因素时，得到：

[1 = p(.f • A_t)²  (6)

3.  式说明，对于微小形变的连续均质各向同性介质，忽略外重力的情况下，只考虑 剪切弹性时，弹性系数(1由外加周期剪切波的频率（f)与剪切波在介质中传播波长（A T ) 之积的平方来决定.在外加剪切波频率已知时，只要能确定剪切波在介质中传播的波长 分布，即可得到介质的弹性系数分布图.磁共振相位图能够反映剪切波的传播过程，通 过计算剪切波传播波长的二维分布，完成弹性图的拟合^[1920].

1.4弹性图拟合反演算法

拟合反演负责相位图到弹性图的拟合实现.尽管从相位图上可以粗略的观察出病灶 弹性的变化，但要实现肝纤维化的量化分级研究，相位图还是不够理想.相位图与弹性 图之间的关系由生物力学弹性模型决定，而采用何种软件算法来实现拟合，对于结果也 是影响很大的.另外算法的可靠性，鲁棒性以及是否可以扩展到三维等也是反演算法要

考虑的问题^[21—26].

LFE算法的实质是基于不同局域频率（波长倒数）的信号经两个或多个不同滤波器 (带宽相同而中心频率有微小差异）滤波后输出信号幅值的微小差异来进行局部频率计 算.本研究则根据磁共振弹性成像的特点，选用固定中心频率（零频），带宽有微小差异 的两个高斯滤波器进行局域频率计算，具有时间短，运算量小的特点.

LFE算法原理是：原始信号经过两个不同带宽滤波器后的信号分别记作^和〇2, 根据文献[26]结论经推理得到：

4.  式中，S(：r)为原始信号；R(y)1和R(y)2是两个带宽不同的高斯滤波函数；是局

(4)式中，了=2^“，G为梯度幅值，N为MSG周期数.由于梯度周期与剪切波周期刚 好同步，因此MSG施加期间，质点位移导致的相位周期累加：

<E>y(z,ff) =   G_MSG(t')u_y(z,t)dt = 2yNTGbsin(Kz + ff)/n  (5)

因此利用磁共振成像技术，可以获取z：y平面内的质点的相位图，去除梯度的因素，即可 得到质点的位移图.

1.3生物力学分析建模

要建立相位图与组织弹性图之间的关系，还需要进行肝脏组织的生物力学分析与建 模.建立一个完全反映生物组织特性的力学模型无疑非常困难.以往的研究中，实际上 忽略了较多的因素，特别是忽略了剪切黏性系数后，使得力学模型与实际组织之间存在 差别较大，不同研究小组得出的正常肝组织弹性的实验结果范围从0. 2 kPa〜1300

kPa[¹²—^17].

生物体组织生物力学模型分析的作用是将建立_个剪切波在组织内部的传播速度 (或波长、频率）与组织弹性系数之间的物理模型.对于_个复杂的生物体内部组织而 言，建立这样的模型无疑非常困难.

本研究根据弹性力学基本理论、海姆赫兹分解定理及基本性质^[18]，通过理论推导 (参见文献[19])，对于连续且各向同性的均质物体（人体组织密度按p〜1来近似）小形 变下，不考虑重力及其他外力作用，忽略黏性影响，且不考虑纵波因素时，得到：

[1 = p(.f • A_t)²  (6)

5.  式说明，对于微小形变的连续均质各向同性介质，忽略外重力的情况下，只考虑 剪切弹性时，弹性系数(1由外加周期剪切波的频率（f)与剪切波在介质中传播波长（A T ) 之积的平方来决定.在外加剪切波频率已知时，只要能确定剪切波在介质中传播的波长 分布，即可得到介质的弹性系数分布图.磁共振相位图能够反映剪切波的传播过程，通 过计算剪切波传播波长的二维分布，完成弹性图的拟合^[1920].

1.4弹性图拟合反演算法

拟合反演负责相位图到弹性图的拟合实现.尽管从相位图上可以粗略的观察出病灶 弹性的变化，但要实现肝纤维化的量化分级研究，相位图还是不够理想.相位图与弹性 图之间的关系由生物力学弹性模型决定，而采用何种软件算法来实现拟合，对于结果也 是影响很大的.另外算法的可靠性，鲁棒性以及是否可以扩展到三维等也是反演算法要

考虑的问题^[21—26].

LFE算法的实质是基于不同局域频率（波长倒数）的信号经两个或多个不同滤波器 (带宽相同而中心频率有微小差异）滤波后输出信号幅值的微小差异来进行局部频率计 算.本研究则根据磁共振弹性成像的特点，选用固定中心频率（零频），带宽有微小差异 的两个高斯滤波器进行局域频率计算，具有时间短，运算量小的特点.

LFE算法原理是：原始信号经过两个不同带宽滤波器后的信号分别记作^和〇2, 根据文献[26]结论经推理得到：

6.  中，S(：r)为原始信号；R(y)1和R(y)2是两个带宽不同的高斯滤波函数；是局

本文电磁激励装置中信号源采用结构相对简单、成本低廉的单片机系统来实现频 率、初相、时间均可设置和调节的数字正弦波或双极性方波波形输出，经数模（DA)转 换、低通滤波后，送入音频功放进行可调放大，最后通过核磁共振机房扫描室的滤波器 传导板上的连接座送入电磁振动装置，产生的振动通过振动传导棒带动推片，从而对体 模或人体肝脏表面产生剪切波激励^[19,^28].

其中，电磁激励装置是将电流转换成剪切振动的装置，这也是不同研究小组研究方 案中的最根本的区别.如图5所示，为电磁激励装置的原理图，将符合要求、并经功率 放大后的正弦波电流加载到图中的电磁线圈，电磁线圈上绕在由有机玻璃管制成的圆筒 上，圆筒内外分别安装有北极磁体和南极磁体.因此线圈上的正弦电流在磁场中会产生 沿圆筒轴向的往返电磁力，圆筒会出现反复位移.圆筒外连接有一根质量很轻，但机械 强度高的碳纤维棒.碳纤维棒上的推片随着圆筒的往返移动会形成一个轴向的往复运 动，施加在体模或人体组织表面，形成剪切波激励.剪切波频率与正弦电流频率一致， 在磁铁场强确定后，振幅可以通过调整电流大小来实现.碳纤维棒的作用是将外部产生 的剪切振动传递到磁体腔内的受检区域，因此选择了强度高、韧性强、质量轻的碳纤维 中空棒，2 m长的少5 mm中空棒质量仅12 g.—端支撑，另一端水平悬垂不超过1 cm. 材料的选择也是在前期多次摸索的基础上才定型的^[19].

为了消除电磁激励所通的音频电流可能产生的高次谐波对于磁共振图像的干扰，在 整个电磁激励装置外部包裹了一层0.2 mm厚的铜箔.同时为了防止外界电磁干扰通过 音频电流串进扫描室，连接导线通过磁体室的滤波器传导板接口进行滤波后再送入电磁 激励装置进行激励．

图6所示为剪切波激励装置与体模实验示意图.由于远离了磁体中心区域（2 m士

7.  5 m)，电磁激励装置不会干扰磁场；电磁激励装置外部进行了电磁屏蔽，因此也不会 干扰信号接收.激励装置高度可以根据体模或受检者高度做适当调整.

后续实验证明，该激励装置能够满足弹性核磁共振成像的研究需要.但要作为产品 进入临床应用，还存在一定问题.比如操作不很方便，需要在碳纤维棒的安装等方面采

取措施.另外推片与受检部位之间的贴合程度也要适当控制，太紧容易导致激励装置失 效，太松也容易导致剪切波无法进入受检体等^{[19 ]}.

8.  2相位位移成像序列

质点位移相位图成像序列是获取弹性图的关键步骤.相位图效果的好坏直接决定了 最终弹性图拟合的效果，同时也会影响医生对结果的判断.同时针对运动部位的位移相 位成像序列还需要具有速度快的特点，还要能考虑如何规避运动导致的影响.另外主磁 场不均匀性导致的背景相位噪声也会给相位图造成极大的干扰，如何消除背景相位噪声 也是成像序列需要考虑的.

本研究在美国GE公司超导磁共振成像仪上，通过设备提供商的技术支持，完成 FLASH + MSG序列实现位移相位成像序列的开发，实现序列的数据采集和图像重建以 及相位图处理，具体序列形式如图7所示.该序列的特点是：序列采用连续两个77?周 期中，一次施加正向MSG，一次施加负向MSG，两次得到的相位图（分别称为相位图1 和相位图2)进行相减，可消除背景相位的影响.最终同时输出幅度像、相位图1、相位图 2和相位差图（本研究最终所需要的相位图）.采用这种施加正负MSG后进行相位相减 还有一个好处是增加了相位检测的灵敏度^[19,²⁷,^28]，这可以从其他研究小组^[12]获取的相 位图和本项目相位差图明显看出，如图8所示，相位信息是叠加在基本幅度图像上的， 像素灰度全部为正值（2 250〜2 650)，类似于有一个偏置直流电平.本项目的相位差图 有明显的黑白区分，像素灰度有正负（- 3 000〜3 000)，如图9所示.这样对后续的局域 频率估算（Local FrequencyEstimation，LFE)更有利.

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