慢性病毒性肝炎肝纤维化无创诊断方法的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

HBV感染仍然是我国病毒性肝炎的主要病因，这与 欧、美等西方国家以HCV感染为主的疾病分布状况有较 大差异。十多年前，全球已经有3.5亿以上的人口受到HBV 的慢性感染^[1]，我国约有3 000万慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB )患者，由其引起的肝纤维化、肝硬化及肝细 胞性肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC)等慢性疾病，已成 为影响乙型肝炎患者预后及生存质量的关键因素。因此，对 肝纤维化的早期诊断显得尤为重要，在这个阶段，肝组织学 上的病变可以逆转。肝纤维化是一个慢性进展过程，判断其 程度对疾病的预后、治疗措施的选择都是至关重要的。目 前，临床上仍以肝活检作为诊断肝纤维化的金标准^[2]，但肝 活检是有创检查，其取样有限、观察者差异、出血等缺陷，导 致肝活检开展较困难^[3-^5]。肝组织学病理变化需要动态观 察，而进行肝活检的患者依从性差。因此，肝纤维化的无创 诊断方法受到越来越多的关注。

1无创诊断模型

国内外一些研究人员根据常规实验室检查项目、影像 学及一般生物学特征，建立了二十多种肝纤维化无创诊断 模型^[6]。其中针对慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC)患 者比较有代表性的诊断模型有Fibrotest^[7]、Forns指数^[8]、 APRI 指数^[9]、CDS 评分^[10]、fibrospectII ^[11]、Hepascore ^[12]及 Fibrometer等。其中Fibrotest的诊断准确率最高为87.5%。分 别应用这些诊断模型做初步筛选，可使40% ~ 60%的CHC 患者避免肝活检，很大程度上减少了不必要的有创检查。以 上所有诊断模型的建立均以CHC患者为研究对象，除了 Fibrotest被证实在CHB患者中有诊断价值外，其余的模型 在CHB患者中的诊断价值均未得到肯定。因为CHC与 CHB患者在病因学、疾病自然史、实验室参数、肝组织学及 相关治疗措施等方面有很大差异。国内很多研究人员针对 我国病毒性肝炎的流行情况，以CHB患者为研究对象，应 用类似的方法，筛选出与肝纤维化相关的一些独立预测指 标，建立了相应的诊断模型。

1.  Hui诊断模型 Hui等^[13]对235名CHB患者研究发现， 采用Ishak病理学分期，建立了包括体质指数（BMI)、总胆 红素（TBil)、白蛋白（Alb)及血小板（PLT)四项参数的诊断 模型（Fibromodel)。建模组R0C曲线下面积（AUC)为0.803, 验证组AUC为0.765。该模型无显著性纤维化的临界值为 0.15,预测值矣0.15者，没有显著性肝纤维化（Ishak分级0 ~ 2期），阴性预测值(NPV)为92%。2008年吴赤红等^[14]对该模 型进行了验证，采用Scheuer病理学分期标准，结果提示如

果只对Fibromodel介于0.15 ~ 0.5之间者行肝活检，可避免 46.2%的肝活检，准确性为76.7%，进一步应用血清透明质 酸（HA)评价未被Fibromodel确定的患者，可避免60.0%的 肝活检，准确性为83.3%。

2.  SLFG Zeng 等^[15]对 372 例 HBeAg 阳性的 CHB 患者 进行研究，最终确立了以琢2-巨球蛋白（a2-MG)、7-谷氨酰 转肽酶(GGT)、HA、年龄为参数的诊断模型（SLFG)。建模组 AUC为0.84、验证组AUC为0.77。以< 3.0除外显著性肝纤 维化，NPV为86.1%;> 8.7诊断显著性肝纤维化的阳性预 测值(PPV)为91.1%。如将以上两种情况去除，可减少39% 的患者行肝活检，准确率达87.8%。

3.  Fibroindex 张文胜等^[16]对270例CHB患者进行研究， 采用Scheuer病理学分期，建立了包括PLT、GGT、HA、年龄 四项参数的诊断模型（Fibroindex)。Fibroindex诊断无肝纤维 化（彡S2)、无重度肝纤维化（彡S3)及排除早期肝硬化（S4) 的界值分别是2.2、3.0、5.4，准确率分别是79%、82%、77%。

4.  Fibroscore 刘卫平等^[17]对190例CHB患者进行研究， 建立以肝结合珠蛋白（HPT )、GGT及PLT三项参数构成的 诊断模型（Fibroscore)。在模型组，Fibroscore诊断任何程度 纤维化（S為1)、显著纤维化（S為2)、严重纤维化（S為3)、 肝硬化（S = 4)的界值分别为0.42、0.48、0.64和0.82,准确 率分别是75.0%、75.5%、69.1%和78.2。以0.18作为除外显 著纤维化的界值，NPV为90.0%;以0.70作为诊断显著纤维 化的界值，PPV为82.7%。如果对< 0.18和彡0.70的病例 不行肝活检，可减少58.4%的肝活检，准确率为84.7%。

5.  S指数郑瑞丹等^[18]对131例慢性HBV感染患者进 行肝活检的病理学分级、分期，并检测血清学标准，在SLFG 模型的基础上得到了 S指数，即S指数=1 000 x GGT/ (PLT x Alb²)。并将 S 指数、Forns 指数、SLFG、APRI 指数、 Hepascore等模型与肝纤维化的相关性通过Spersman相关 分析，得出S指数的r = 0.602，各模型相关系数均P< 0.001，证实S指数与肝纤维化的相关程度明显高于其他模 型。得出结论S指数能较好地区分存在明显肝纤维化或早 期肝硬化的慢性HBV感染患者，方法简便有效。

6.  NDMF 蒋忠胜等^[19]通过对271例慢性肝脏患者的研 究，建立了以血清学、临床、超声等为基础的无创诊断模型 (NDMF)，包括INR、碱性磷酸酶(ALP)及肝中静脉内径3个 参数。该模型针对的患者为CHC、CHB，两者混合感染，以及 CHB合并HDV感染者。NDMF诊断显著肝纤维化、严重肝 纤维化和肝硬化的最佳诊断值分别为5.47、6.09和6.97,其 诊断的准确度分别为75.8%、70.0%和88.9%。

2 Fibroscan

除了无创诊断模型外，另一种肝纤维化无创诊断的方 法是肝硬度的测量，即瞬间弹性技术。其中法国Echosens公 司研制的瞬时弹性成像系统被称为Fibroscan，是无痛、快速

(< 5 min)易行的诊断手段，可用于住院患者的床边或门诊 病例检查[則。Fibroscan的诊断准确度与无创诊断模型类似， 在诊断显著性纤维化方面，结果并不满意（诊断准确率< 80%)，但在肝硬化的诊断中价值很大^[21]。最近的一个META 分析推断关于显著性肝纤维化的诊断，瞬时弹性技术不能 有效地应用于临床实践，而瞬时弹性技术与血清学无创标 志物的联合应用应该考虑^[22]。瞬时弹性技术作为一种新型 的无创诊断技术，很多学者对其诊断价值进行了研究，一些 国家已经将该技术应用于临床实践。国内李林芳等用 Fibroscan对637例健康人群、慢性乙肝病毒携带者、慢性肝 炎和肝硬化患者共进行了 939次系列肝脏硬度测量。结论 是用Fibroscan检测慢性肝病患者肝纤维化程度稳定性较 好，高BMI可降低操作成功率。高弹性值可能预测肝硬化并 发症及肝功能代谢状态^[23]。

3联合应用

最近几年，国外研究人员对各种诊断方法的联合应用 进行了广泛研究。其中具有代表性的有SAFE活检（纤维化 评估的序列公式），即APRI、Fibrotest及肝活检的序列应用， 其主要目的是诊断显著肝纤维化和肝硬化^[24]。APRI模型被 作为诊断肝纤维化的首选模型是因为费用低和简单易行， Fibrotest作为进一步诊断的模型，对APRI没有做出准确诊 断的患者进行再次确证，而肝活检只在经过以上两种诊断 公式依然无法确诊的患者中进行，这样一个程序化的过程 可以明显减少肝活检，并减少患者的痛苦和费用，也可以让 临床医师获得更多肝纤维化进展程度以及治疗疗效的信 息，而且可以大大提高诊断准确率。另外，在对302名慢性 丙型肝炎患者的研究中，将SAFE活检与Fibroscan和 Fibrotest的联合公式（Bordeaux)进行对比。结果显示 Bordeaux可以更好的减少显著性肝纤维化的肝活检率，尽 管两种公式减少肝活检的程度类似，然而Bordeaux在诊断 肝活检时显示出更高的诊断准确性。但是，Bordeaux公式在 所有患者中应用Fibrotest和Fibroscan，而SAFE活检是一个 序列性过程，可以更好的节约费用^[25]。目前国内影像学方面 用于肝纤维化及肝硬化诊断较多的仍是B超，已有研究证 实血清纤维化指标联合B超对肝纤维化无创诊断有临床价 值^[26]。

4小结与展望

不管针对HCV感染患者还是HBV感染患者的无创诊 断模型，其最主要的缺点是大部分需要经过繁琐的计算才 能得到相应的结果。有些参数如HPT、a2-MG、HA等并不是 常规指标，只在一部分医疗机构进行检测，在一定程度上减 少了诊断模型的外推性。另外，无创标志物诊断显著性肝纤 维化及肝硬化的验证都是以肝活检为标准的，而肝活检自 身的诊断准确性也不是100%。可见任何一个单一的诊断方 法都很难作为诊断肝纤维化的独立指标，因此，无论在指导 临床治疗还是患者预后方面，都应该注重多方面的综合因 素。无创诊断方法的建立仍然无法取代肝活检在肝纤维化 诊断中的重要性，但可以尽量减少不必要的肝活检并提高 患者的检查率。如果各个诊断方法能够合理的联合，最大限 度地减少患者不必要的痛苦以及经济负担；给医生治疗肝 纤维化提供最好的参考标准。总而言之，无创诊断模型的建 立以及Fibroscan的应用给临床医生以及患者带来了曙光。

所有国内的诊断模型都是以我国乙型肝炎患者为研究对象

而建立的，应该在不同地区进行验证并将其中最适合的模

型在当地进行推广。国外以CHC患者为研究对象所创立的

诊断模型也应该在国内针对相应的人群展开研究，并应加

强对各个无创诊断方法之间的联合应用的研究。

         成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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