无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

一、肝纤维化的基本概念

各种病因引起慢性反复肝损伤 后的疤痕修复反应就是通常所说 的肝纤维化，病理表现为肝脏细 胞外基质的弥漫性过度沉积，有 功能的肝脏实质被疤痕组织进行 性替代。

常见引起慢性肝损伤的病因包 括乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染、 酒精、药物和毒素、非酒精性脂肪 肝炎（NASH )、自身免疫性肝 病、肝脏血管病变等，肝纤维化是 这些肝病的共同发展过程，而不是 一个独立的疾病。

肝纤维化和肝硬化是两个不同 的临床概念。其区分主要在于前者 是肝硬化的早期、可逆阶段，肝脏 储备功能尚未明显受损。而后者由 肝纤维化进展而来，其定义应至少 包含三个方面的要素：（1)发生 引起门脉高压的血管异常和结构破 坏；（2 )晚期肝功能失代偿和出

现并发症；（3)肝癌发生风险性 增加。

二、 肝纤维化诊治的重要性

目前尚无特异的抗纤维化治疗 方法，但治疗潜在的疾病常具有缓 解肝损伤、炎症，防止和逆转肝纤 维化作用。因此对以肝损伤和慢性 肝病就诊的患者需仔细查询病因并 及时针对病因治疗。

肝纤维化是可逆的，这一点已 经在多种慢性肝病患者和动物模 型中获得证据。相反，不及时治 疗则会发生纤维化进展，肝脏纤 维组织增多积聚，胶原交联形成 不可溶解的疤痕，最终进展为失 代偿期肝硬化和出现危及生命的 终末期肝病并发症，如食管胃底 静脉曲张破裂出血、自发性细菌 性腹膜炎、肝癌、肝性脑病等，或 影像学显著肝硬化（显示肝脏收 缩、硬化结节和门脉高压），此时 往往治疗困难，患者生活质量和 预后已经不良。因此对早期肝纤 维化和代偿期肝硬化的诊疗具有 重要意义。

三、 肝纤维化/肝硬化的早期

诊断

肝纤维化和早期肝硬化患者往 往没有显著临床症状和体征，并且 因缺少简单、有效的诊断方法而容 易忽视诊疗。

经皮穿刺或经颈静脉肝组织活 检的组织学检查仍是当前纤维化量 化评估的主要参考标准，是对肝脏 形态的显微观察，直接反映组织结 构的变化，早期肝硬化的诊断主要

有赖于晚期纤维化的组织学证据 (如Metavir•第4期，或Ishak积分 系统第5、6期）。然而肝活检获得 病理诊断的方法具有侵袭性、不方 便、取样误差和依从性低的缺点。 此外静态病理常难以和动态的组织 改变同步，局部取材有时难以反映 肝脏的整体改变，是有创性操作， 患者往往不接受反复穿刺而难以随 访，使其难以推广为肝纤维化动态 评估的常规方法。临床上需要能 定量评估肝纤维化的方法，并能 监测肝纤维化进展和逆转。理想 的是能通过敏感反映ECM轻微变 化的血清标志进行诊断，然而目 前的非侵袭性标志均未达到这一 需求。

替代肝活检的非侵入性肝纤维 化评估检查包括：血清学标志、 肝脏瞬时弹性成像（TE),目前国 内主要有两种产品：FibroScan和 FibroTouch,其它成像方法包括 声脉冲辐射力成像（ARFI)、磁 共振弹性成像等。但没有一种方 法能提供与组织学检查相同的 信息。

肝脏瞬时弹性成像是一种物理 学评价肝纤维化的无创诊断方法， 使用置于肝上方的超声触发器发出 低频振动，振动产生能通过下方肝 组织的弹性剪切波，其速度与媒介 硬度成正比，剪切波速度可以使用 脉冲回波超声测定，而肝脏硬度随 纤维化程度增加而增大。检测结果 以千帕（kPa )表示，相应于10个 有效检测的中位值，检测范围为

2.5〜75kPa。瞬时弹性扫描的检 测结果只有在几个条件均满足时才 被认为有效：反映不同检测之间差 异的四分位分期（丨QR )应小于中 位值的1/3;操作成功率（成功捕 获回波次数/总发射次数）应大于 60%。

肝脏瞬时弹性具有重复和诊断 性能好、可以检测较大范围肝组织 的优点，其局限性是难以对肥胖和 超重病人进行检查，因为脂肪组织 对超声波产生强烈的衰减作用；探 头不能用于肋间隙太窄的患者；受 肝脏内部大血管干扰明显，检查时 需注意避开大血管结构；不能对急 性肝炎及有腹水的患者进行检查， 因为低频弹性波不能通过液体传 播，而肝脏炎症可使硬度值增加。 对T E检测肝脏硬度值的评价需考 虑的混淆因素见附图，临床上需综 合评判。

(如血小板计数、凝血指标、转氨 酶）和反映细胞外基质转换的直接 血清纤维化标志。但现有的标志 物器官特异性差，易受组织炎症 和机体代谢的影响，有些指标更 多反映活动性的炎症，对纤维化 分期较困难，并需在各实验室间 标准化。针对肝纤维化时代谢异常 和生化改变的检测，因单项检测相关 性低、特异性差，常需多项组合（如 Fibrotest)提高效能。由于肝脏有 极强储备功能，生化指标改变多 在严重的肝损伤和硬化时明显， 并且不同病因需组合的检查项目 不同。总体来说生化指标临床上 影响因素多，解释困难，不同病 因、不同时期的肝纤维化评估的 准确性不同。

常规影像学检查如B超、CT、 MRI能发现解剖结构上的影像学异 常，反映器官形态、脉管系统的改

纤维化早期改变、评估多限于肝硬 化及并发症。

目前联合多种非侵入性检查可 减少肝纤维化诊断的不确定灰 区，使一部分患者避免肝活检。 如通过结合TE和目前可获得的血 清学检查，可识别显著肝纤维化 和早期肝硬化患者，用于指导治 疗决策，已越来越多地被推广和 使用。

四、肝纤维化的治疗

缺少准确评估肝纤维化的无创 方法是抗纤维化治疗发展的一个 瓶颈。临床上需要简单、非侵袭 性、可重复的方法评估肝纤维 化，以监测疾病进展、临床预 后、治疗反应、及逆转肝纤维化 药物的疗效。

肝纤维化应当进行综合治疗， 其中包括：原发病治疗；降低炎症 和免疫反应；抑制胶原产生主要 细胞-肝星状细胞（HSCs)的活 化、增殖、纤维形成、收缩及炎症 反应；刺激HSCs的凋亡；促进基 质的降解。

病因治疗：是治疗肝纤维化最 有效的方法，如酒精性肝硬化患者 必须戒酒；血色病或肝豆状核变性 患者驱除多余的铁或铜；血吸虫病 患者驱虫治疗；机械性胆管梗阻患 者减压治疗；非酒精性肝病患者减 轻体重；停止使用毒性药物可以阻 止药物性肝损伤所致的肝硬化；自 身免疫性肝炎肝纤维化患者在使用 皮质激素后发生逆转；慢性乙型肝 炎或丙型肝炎患者荟萃分析结果显

用于评估肝纤维化的血清学指变和组织定位，有时可以帮助明确 标可分为反映肝功能的非直接标志病因和排除新生物，但难于反映肝

示长期有效抗病毒治疗可获活检证 实的改善，不仅能延缓或逆转早期 肝硬化，也能防止终末期肝病的并 发症。

降低炎症和免疫反应：如-干

扰素，除了抑制病毒复制的作用 外，还可能具有直接抗纤维化的作 用；皮质激素类可用于多种肝病的 治疗，尤其是自身免疫性肝炎；肾 素-血管紧张素系统可以通过氧化 应激扩大炎症反应，因此血管紧张 素转换酶抑制剂或血管紧张素受体 拮抗剂（如厄贝沙坦和洛沙坦）可 能具有抗炎症和抗纤维化的作用； 熊去氧胆酸由于其促进内源性胆酸 分泌、提高膜稳定性、减少肝细胞 HLA丨类抗原的异常表达、降低 细胞因子的产生、抑制疏水胆酸引 起的凋亡和线粒体失功能等活性对 原发性胆汁性肝硬化具有治疗作 用；抗氧化剂如维生素E在实验研 究中具有抑制纤维化的作用。水飞 蓟素是提取自水飞蓟的黄酮类物 质，具有抗纤维化的作用，机制包 括抗氧化、细胞保护及对库普否细 胞的抑制作用。保肝药物如甘草酸 制剂、肝细胞生长因子（HGF )、 胰岛素样生长因子、小分子半胱天 冬酶抑制剂等也在临床试验中表现 一定效果。

抑制肝星状细胞活化：_y-干

扰素（INF-y )具有抑制HSCs激 活的作用。PPAR-y核受体在 HSCs中表达，其合成配体噻唑烷 二酮类可以下调HSCs的活化，现 在正在NASH和其他纤维化肝病中

进行临床试验。瘦素除了具有调节 脂类代谢的作用外，还影响疤痕修 复反应。瘦素的天然反向调节剂脂 联素可能成为抗纤维化的药物，尤 其用于NASH的治疗。

具有促进增殖作用的细胞因子 如血小板衍生生长因子 (PDGF )、成纤维细胞生长因子 和转化生长因子P (TGF-P )等 通过酪氨酸激酶受体通路发挥作 用，这些受体抑制剂正处于临床研 究阶段，包括y-亚油酸和脂氧合 酶抑制剂、HMGCoA还原酶、己 酮可可碱（可抑制PDGF受体通 路、提高细胞内CAMP)等。孕烷 X受体（PXR )的激活有抗纤维化 的活性，熊去氧胆酸具有部分 PXR激活作用。格列卫是一类安 全、有效的小分子酪氨酸激酶拮抗 剂，用于人类白血病和间叶细胞肿 瘤，在实验性肝纤维化中也显示抗 纤维化的作用。其他可口服的低分 子量细胞因子受体或信号通路拮抗 剂如Rho-介导的黏着斑的选择性 抑制剂、PDGF-B的反义核酸、 小分子干扰RNA药物需要进一步 评估。

抑制基质合成和促进基质降 解：抑制基质合成是抗纤维化治疗 的重要目标。如H〇E 077可以抑 制脯氨酰羟化酶从而抑制胶原合 成；秋水仙碱能抑制微管蛋白聚 合、抑制胶原分泌，还可以刺激胶 原酶活性、增强分解；TGF- P 1是已知的最主要促纤维化的细 胞因子，抑制TGF-P1的作用不

仅可以抑制基质合成，还可以加速 基质的降解。TGF-P1拮抗剂如 可溶性受体、抗体或蛋白酶在实验 研究中显示疗效。雷帕霉素是用于 肝移植后的免疫抑制剂，可以抑制 HSCs的增殖。HSCs表达有松弛 肽受体，松弛肽是一种天然肽类激 素，可以减少HSCs的胶原合成、 促进基质降解。内皮素-1 (ET- 1 )可以调控HSCs的收缩及血流 调节，其拮抗剂具有抗纤维化和降 低门脉压力双重作用。博沙坦是内 皮素受体拮抗剂，在实验性肝纤维 化中发挥抗纤维化和减少HSCs激活 的作用，NO也能发挥抑制ET-1的 作用。

组织硬度和机械应力可驱动纤 维化的发生，通过拮抗胶原交联和 降低ECM稳定性可减轻纤维化。 LOXL2是一种蛋白酶，可通过促 进胶原纤维的交联修饰胞外基质和 影响某些特定基因表达。GS- 6624是LoxL2的非竞争性异构抗 体抑制剂，正在被开发为治疗纤维 化疾病的药物。

中药治疗：一些中医药也显示 一定的抗炎和抗纤维化作用。如扶 正化瘀胶囊（由丹参、发酵虫草菌 粉、绞股蓝、桃仁、松花粉、五味 子组成），复方鳖甲软肝片（甶鳖 甲、冬虫夏草、黄芪、党参等11种 中草药组成），强肝胶囊（含茵 陈、板蓝根、当归、丹参、郁金、 黄芪、地黄等）、安络化纤丸（含 地黄、三七、水蛭、牛黄、地龙 等）、大黄蛰虫胶囊等。

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成都华西华科研究所

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