肝纤维化的超声诊断进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究关纤维化的分期对于慢性肝病患者的管理十分重要，纤维 化的严重程度影响着患者的预后和治疗方案。在慢性肝病的 失代偿期，对于肝硬化的诊断必需及时，因为肝硬化是诱发门 脉高压和肝细胞性肝癌的重要因素。肝脏活检一直被认为是 肝纤维化诊断的金标准,但它仍然存在一定的局限性（有创性 和取样的误差），这一问题引发了对肝纤维化无创伤性诊断的 研究热潮^[1]。超声的无创性、便捷性和广泛的实用性是无法 被取代的,随着近年来的科技发展和人们对肝病认识的不断 深人，使得基于超声设备上的各种新技术得到发展，对肝纤维 化的早期诊断起到了至关重要的作用。本文对肝纤维化的超 声诊断进展做一综述如下。

1常规二维趄声评估肝脏和脾脏的形态学特征

常规二维超声对早期肝纤维化病变并不敏感，因纤维化 早期肝脏的形态学改变甚微，常规二维超声难以分辨。然而， 显著的肝纤维化由于细胞外基质沉积过多，导致肝脏的形态 学特点发生变化，甚至门脉压改变，最终导致脾脏发生变化， 这些都可通过普通二维超声得以观察，如肝实质回声粗糙、不 均匀，甚至结节样改变;胆囊壁增厚，脾脏增大，均可通过常规 二维超声在重度的纤维化或早期肝硬化患者观察到，且肝左、 右叶的体积也会重新进行分配（肝左叶和尾状叶在硬化期增 大）^m。也可以用高频探头通过肋间扫查来观察肝脏被膜的 光滑程度^[3]。然而，这些指标中几乎没有一项可以单独作为 一项标准来准确区分出早期、中期和晚期纤维化，但这些指标 的联合评估会提高对重度纤维化或早期肝硬化的准确性，可 达 80%。

2超声造影技术

2.1超声造影显示肝血流情况肝纤维化会导致肝内管状 系统逐渐变形，并且在肝硬化时随着门脉高压的出现，会有新 生血管形成。彩色多普勒超声和能量多普勒超声能够准确评 估肝脏解剖上形态学的改变，和继发于门脉高压时的表现^[4]， 但肝脏解剖上形态学的改变在肝硬化形成前期没有明显的迹 象。然而,超声造影技术能够使肝微血管的成像技术得到实

现。目前最常用的造影剂Sonovue是一种六氟化硫微泡，它可 以通过微泡来大大增强超声的背向散射，从而增强血流的同 波信号和血流在血管中的多普勒信号，进而对肝脏的血流情 况进行分析。

2.2肝脏枯否期显像近年来，一种新的造影技术肝脏枯否 期显像是利用kuppfei•细胞(KC)的吞噬功能，对一种能被KC 吞噬的造影剂Sonazoid进行吞噬，是一种血管期之外的特有 的KC期显像，基本原理为肝纤维化或肝硬化时KC的功能会 不同程度受到损害，导致其吞噬能力下降，因此可以根据KC 期的显像来判断KC的功能及数量的改变，从而判断肝脏的损 伤程度。M〇ri_yasu等^[5]认为KC期起始于造影剂注射后的 10 min或20 min。刘广健等^[6]对32只大鼠进行造影及病理结 果的对比，发现KC期肝增强水平降低和肝脾增强差异增大， 可能是肝纤维化及肝硬化的特征性表现。然而，超声造影诊 断早期和中期的纤维化，其准确性还有待提高。但是，造影可 以评估肝脏的区域灌注情况以了解病情，有着较为广阔的临 床应用空间。

3瞬时超声弹性成像技术(TE)

随着超声医学的不断发展，肝脏硬度和弹性值测量的技 术得到了很大的发展。TE是在21世纪初期最早被引进的技 术，并由法国Ech_〇sens公司研制出一维瞬时弹性成像系统:Fi- br_〇SCan(FS)。目前，FS在临床也得到了广泛的应用，其基本原 理是利用特制的探头向肝脏内发射剪切波，接收返回波计算 出传播速度，然后将速度换算成弹性数值，来评估肝脏的硬 度。肝实质越硬，声波在肝内的传播速度越快。近年来，很多 学者利用FS在临床工作中对肝纤维化患者进行病情评估。 Sandrin等^[7]研究表明利用TE对肝脏进行弹性模量的测量， 结果与肝纤维化阶段有很好的相关性（「= 〇. 71，P < 0. 01 )。 Chan等^[8]对160例慢性乙型肝炎患者FS检测结果和肝活检 结果进行比较，发现FS可以成功避免近60%的患者进行肝组 织活检。但FS受到很多外在因素的影响，首先，对于肋间隙 明显狭窄、肥胖、重度脂肪肝、大量腹水等患者，FS检查会受到 很大的限制，影响到检查结果^[9~^1()];此外，FS对纤维化FI ~ F3 期之间的鉴别能力还有待验证。

4实时组织弹性成像（RTE)

其主要原理为采用静态或准静态的组织激励方法对相同

 的一个位置压缩前、压缩后的回波信号进行分析，将受压前、 后组织的回声信号移动幅度的改变转化为实时的彩色图像。 比较软的组织弹性系数也相对较小，受压后的位移也就相对 大，显示为红色;弹性系数中等的组织显示为绿色；比较硬的 组织弹性系数大，受压后的位移小，显示为蓝色。所以，这种 将不同组织以不同色彩进行弹性编码的方法可以用来反映组 织的硬度^[11_12]。其局限性主要由于RTE是依赖患者本身心 脏搏动产生的弹性图像，因此，患有严重心脏疾病的患者无法 适用;每个个体心脏搏动频率有很大差别，也使得弹性结果受 到一定影响;而且当患者皮下脂肪层较厚、肝脏位置较深时， 都不易得到适宜的图像。

5声脉冲幅射力成像(ARFI)

ARFI是近年来推出的一种新的无创性、无痛性评估肝脏 组织硬度和弹性值的新技术^[13]。其主要的核心技术包括声 触诊组织成像（VTI)和声触诊组织定量（VTQ)。VTI是利用 灰阶成像的原理来表示组织的纵向位移情况，可直观反映组 织弹性程度，以黑色和白色表示组织的硬度。VTQ则是通过 向感兴趣区域发射聚焦的纵向超声波，使其内部产生横向的 剪切波，通过对横向剪切波的收集可以计算出剪切波的速度， 从而推测出感兴趣区域组织的软硬度^[14]。剪切波速度传播 越快说明该感兴趣区域的硬度越高。由于VTQ可对一些无自 主运动的器官进行弹性成像，如肝脏、肾脏、甲状腺等进行弹 性定量测量，因此，可从弹性数值上间接反映肝脏的软硬程 度。Friedrich-Rust等^[15]利用ARFI技术对86例慢性病毒性 肝炎患者进行弹性测值,发现测值结果与肝纤维化分期有着 显著的相关性。1^押_〇1等％^]也做了相关研究，发现用ARFI 技术测得的剪切波速度不仅与肝纤维化程度具有相关性，还 与炎性坏死具有一定的相关性。

ARFI的主要优点在于与目前应用较广泛的TE相比，其 测量结果比较客观，能够较准确地反映组织的硬度，且操作更 为简单，稳定性和重复性都比较好，并可以与二维超声声像图 相结合，在直视条件下对较深层的组织利用聚焦超声波的辐 射力产生剪切波，并且可以自主选择感兴趣区域^[17:。然而， ARFI也有一定的局限性，如对腹腔明显胀气、过度肥胖等患 者的测量结果不能准确反映实际状况^[18];其量程范围也相对 TE要小™，对纤维化早期、中期的敏感性相对较低。

6实时剪切波弹性成像（SWEI)

SWEI是继一维TE及二维ARFI技术之后发展的一种新 型的弹性成像技术，其对肝组织硬度的测量主要应用杨氏模 量值进行定量分析，杨氏模量值的大小成为判断肝组织软硬 度的重要指标。而肝脏的软硬程度则是反映肝脏病变的重要 信息，SWEI目前已成为国内外很多学者的研究热点，获得了 较高的评价和较广泛的临床应用^[2°>^21]。该技术的原理是利 用探头发射的声辐射脉冲控制技术^[22]，在实时二维超声状态 下，在不同位置进行连续声辐射的聚焦，产生马赫锥效应，导 致聚焦部位的组织发生振动产生横向的剪切波，收集的剪切 波传播速度范围约1 ~ 10 mA,故可利用20 000帔A的快速

成像系统追踪、捕获剪切波并得到实时的弹性成像图^[B1。 SWEI技术的优点是能够在实时状态下观察肝脏的大体状况， 并且调节感兴趣区域取样框的位置及大小，测量更加方便，便 于操作，能避免不必要的误差出现，SWEI的量程较ARFI而言 要高，可达到2 ~ 150 kPa。初步的研究结果证明SWEI对重度 纤维化的诊断效果优于TE。有学者对大鼠的肝脏进行了 SWEI和RTE,并将两者的结果进行对比，结果表明通过SWEI 测得的剪切波速度比通过RTE测得的肝纤维化指数更准确。 其局限性在于SWEI不能有效区分轻度及中度纤维化，其测量 结果是否受炎症影响也有待进一步的验证。

7超声图像纹理分析技术

人体肝脏是由约50 ~ 100万个多面棱柱状的肝小叶结构 组成，每个小叶结构高约2 mm,宽约1 mm,肝小叶在常规超声 图像上显示为点状回声，整个肝脏的声像图由这些点状回声 组成。当肝脏发生病变时，小叶的结构会出现变化，在声像图 上就会表现光点粗细和分布的差别^[24^²⁵¹。超声医师会根据 这种纹理改变的程度来评价肝脏的病变情况，但这种方法受 医师经验及机器调节方面的影响，以及受主观因素的影响较 大，故难以准确地作出相应诊断。随着对肝脏弥漫性疾病研 究的不断深入，涌现出多种计算机辅助诊断的新方法，主要是 利用计算机强大的数字图像处理能力模仿医生的诊断方法， 精确分析患者的病情，为医生提供准确客观的辅助诊断依据， 可以避免一些人为的主观因素，从而提高医生的诊断准确度。 目前使用较广泛的纹理分析法为灰度共生矩阵法（GLCM)。

CGLM原理:肝脏的二维超声图像中不同位置的点状回 声之间的灰度存在着一定的关联，即图像中灰度存在的空间 相关性。GLCM是对图像空间中一定距离和方向上的灰度，即 对肝脏二维超声图上表现的点状回声出现的频度进行分析统 计，从而得到灰度出现的频率矩阵。GLCM可以得到的图像信 息包括图像灰度的出现位置、方向的变化以及变化幅度等信 息，可以很好地反映图像灰度空间的变化规律，也就是二维超 声图像上纹理的变化规律^[26]。

因此，我们必须用GLCM计算出的一些参数来定量描述 这些纹理特征，并且根据这些参数值特点来分析图像的纹理， 这些参数包括角二阶距（ASM)、熵（SE)、差熵（DE)、方差 (Var)、均值和（SA)、对比度（CON)等，每个参数都有各自代 表的意义，如ASM是代表图像灰度分布的均匀程度，图像纹 理较粗，ASM的值相应较大;CON是代表纹理的清晰程度，图 像中纹理的沟纹越深，图像反差越大，相应的CON值越 大^[27_^28]。用GLCM纹理参数来评估超声声像图能够真实客 观地反映肝组织的细微变化，同时做出定量分析，对诊断肝脏 纤维化具有很好的可行性。Meziri等^[M]对20例肝组织进行 纤维化分期鉴定，其中S0和S4的准确率相对S1和S3较低， 结果表明纹理分析方法对纤维化的分期有一定的价值。缺 点:采集图像的清晰程度会影响分析的结果。但有研究显示， 用一些图像后处理系统处理超声图片会得到更好的结果。

8展望

肝脏的纤维化是肝脏受损后必经的过程，任何原因导致

的肝脏损伤都会使肝内星状细胞激活，产生过多的胶原沉积 在细胞外，导致纤维化的形成，最终发展为肝硬化^[3°^]。然而， 肝纤维化是一个可逆的过程，有研究发现纤维化或肝硬化甚 至可以用药物得到很大的改善^[31]。所以，能在纤维化早期获 得诊断和严重程度的分级，能很大程度改善患者的预后。因 此，对纤维化的诊断及定量分析成为研究的热点。因超声检 查的便捷性、无创伤性，随着超声医学新技术的不断发展，使 其可能成为肝脏疾病的首选检查方法。超声的图片纹理分析 技术有望代替肝活检，使无创性诊断肝纤维化成为现实。

   成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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