肝纤维化诊断方法的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

 [摘要]目的：成都华西华科研究所研究评价不同方法对肝纤维化的诊断价值。方法：查阅大量国内外的相关文献，进行综述。结 果：不同的检查方法对肝纤维化的诊断各有优缺点。结论:肝组织活检是肝纤维化的诊断金标准，但有局限 性，血清学指标和肝组织病理学纤维化程度有较好相关性，有助于肝纤维化的非创伤性诊断。

[关键词]肝纤维化;诊断方法;肝组织活检

肝纤维化不是一个独立的疾病，而是许多慢性 肝病的共词病理过程。肝纤维化是指肝脏内弥漫性 的过量的细胞外基质（特别是胶原）沉积，它是细胞 外基质合成过多和(或)降解不足的直接后果。目前 采用的诊断方法主要包括影像学诊断，病理学诊断 和血清学诊断3种。任何一种诊断方法均有其自身

的优势和劣势。现结合近年来国内外有关肝纤维化

的诊断文献进行综述，探讨其诊断价值。

1肝纤维化影像学诊断

各种常用的影像学手段如B型超声，CT和磁 共振成像(MRI)等可以发现肝包膜增厚，肝表面轮 廓不规则或呈结节状，肝实质的回声不均勻增强或 CT值增高，各叶比例改变，脾脏厚度增加及门静脉

和脾静脉直径增宽等肝硬化和门脉高压的征象。彩 色多普勒超声检查或放射性核素扫描可以测定肝脏 动脉和门脉的血流量及功能性门体分流情况。马洪 波^[1]等通过对151例慢性肝病患者肝纤维化程度与 门静脉主干、脾静脉直径、脾脏大小的研究,认为肝 纤维化程度逐渐加重，慢性肝炎患者门静脉主干和 脾静脉直径逐渐扩张，脾脏逐渐增大。李天然^[2]等 通过对84例慢性肝病患者肝脏CT研究，认为肝脏 左叶冠状径的变化最具有临床意义。肝硬化代偿期 时该值增大，肝硬化失代偿期时该值缩小，门静脉管 径的变化主要发生于肝硬化代偿期。但是对早期肝 硬化不够敏感，而且对于肝纤维化难以定量化。

2肝纤维化的组织病理学检查

肝活检组织病理学检査是诊断肝纤维化和肝硬 化的“金标准”，1994年国际慢性肝炎新的分级、分 期标准建议将肝脏纤维增生作为病情分期的依据, 与分级(主要是炎症、坏死的程度)分别评分。我国 1995年和2000年病毒性肝炎防治方案也采用了相 应的分级、分期标准。谢仕斌^[3]利用常规HE染色 和各种细胞外基质的组织化学、免疫组织化学甚至 分子原位杂交可从肝组织标本获得许多的有关纤维 化方面的信息;计算机图像分析等各种技术更能提 供定量的资料,以便于观察抗纤维化治疗的效果。

3肝纤维化的血清学诊断

鉴于肝脏穿刺组织病理检査的局限性，人们一 直致力于寻找血清学指标来监测肝纤维化的发展过 程和判断抗纤维化的疗效。这些指标和肝组织病理 学纤维化程度有较好的相关性，但是各组之间有较 多的重叠，难以凭一次结果作出肯定的诊断;联合 应用多项指标和动态测定可能更有助于判断肝脏纤 维增生变化趋势和治疗效果。

3.1血清III型前胶原氨基端肽(P IINP)

pm np是m型前胶原分泌到细胞外后被肽酶 切下的N端肽，故其升高可反映肝脏纤维增生活 跃。临床研究发现，其血清水平和肝脏组织纤维化 程度有良好的相关性，但它和肝脏炎症活动指数也 有一定关系，而且在原发性或转移性肝癌患者血清 pienp水平也有明显升高。张怀宏^[4]指出，m型前 胶元上升与肝组织和纤维细胞数的纤维化程度相关 显著（r = 0.⁵82,P<0.01)。以>12⁴/xg/L 为诊断

肝纤维化阳性指标。

³.2血清雇连蛋白PI(Lam)

Lam是基底i的主要成分，血清Lam水平与肝 纤维化程度及门脉-肝静脉压力梯度相关。张定 风^[5]测定了 H例急、慢性肝炎患者的血清Lam,发 现慢性活动肝炎和肝硬化组(3.42 ± 1.13U/ml),且 在18例慢性肝病患者中有门脉高压者高于无门脉 高压者，还发现急性肝炎和原发性肝病患者血清 LamPI也明显升高。以>160_Mg/L代表轻度门静脉 异常,其诊断灵敏度79.4%，特异度75%。

3.3血清透明质酸(HA)

肝纤维化时血清HA水平升高是由丁星状细胞 对其合成增加、肝血窦毛细血管化（内皮细胞失去 HA受体）、肝血窦内皮细胞损伤导致肝脏对血清中 的HA摄取和降解减少所致。De_Smet^[6]发现，慢性 丙型肝炎患者血清HA水平与肝脏纤维化分级呈正 相关(r= 0.47, P< 0.001)，且不受年龄的影响，与 肝脏炎症活动指数关系不大，故血清HA值可能更 高，此与血清PDIP等反映活动性肝脏纤维增生的 指标不同。

3.4血清IV胶原（C IV)及其羧基端肽（CIVCP， NCI)氨基端肽(CIVCP, 7S)

IV型胶原在合成代谢过程中不需去除端肽而 沉积于细胞外基寧,故血中IV型胶原的备量升髙 可能反映了肝血窦底膜的更新率加快。Ha_yas〇k_a^[7] 研究发现血清IV型胶原水平和肝纤维化及门脉髙 压程度密切相关，与肝脏炎症活动关系较小。

3.5血清VI型胶原（C VI)

VI型胶原分布于大的胶原纤维之间。贾继 东^[8]研究证明血清中检测到的抗原为CVI的降解 产物，它是一项反映间质胶原降解的指标，若和反映 间质胶原合成的指标(P DIP)联合应用，则能更好地 了解肝纤维增生和纤维分解的平衡情况。本指标的 另一特点是不受人体生长的影响，适用于儿童病例。 但是肾纤维化和全身结缔组织疾病时血清CVI升 高也很显著,临床上应注意鉴别。

3.6基质金属蛋白酶(MMP)和金属蛋白组织抑制 因子（TIMP-I)

病患者血清TIMP-1,发现其水平和肝纤维化程度 有较高的相关性，且在各组慢性肝病之间重叠较少， 它是一项反映肝脏细胞外基质降解活性低下的指

标。

3.7其它血清指标

包括单胺氧化酶、赖氨酰氧化酶、免疫反应性脯 氨酸羟化酶、N-乙酰-氨基葡萄糖酐酶以及脯酸 肽酶、P-Z肽酶及胶原酶等多种，或因特异性、敏感 性差、或因测定方法复杂、无商品化药盒等原因而应 用较少。

3.8联合检测

^]通过对220例肝病患者血清IV型 胶原、透明质酸及板层素检测，结果显示各类肝病患 者血清IV - C、HA、LN水平随着病情进展而逐渐 升高，以 IV - C = 130吨/L、HA = 260炖几、LN = 160_Mg/L为诊断肝纤维化的临界点，其敏感度、特异 度、准确率分别达80%以上，联合检测以IV-C、 HA联合较为理想，说明三者可作为肝纤维化诊断 较为敏感的指标，其中IV-C对早期肝纤维化的诊 断优于HA、LN。李琴^[13]等通过对69例慢性肝病 患者的血清只八、1乂-(：、？(：111?检测，结果显示，只八 以171ng/ml为界值时,诊断早期肝硬化的敏感度为 58.3%，特异度为1乂-(：以130明/爪1为界值，敏感 度为91.7%，特异度为78.9%;?冚？以1.2811/1111 为界值时，敏感度为83.3%，特异度为73.3%。敏 感度 IV-C>PDIP>HA>LN_:特异度 HA>1V-C >PDIP>LN。陈登登^[14]等通过对42例慢性肝病患 者血清HA、PIEP检测，结果显示，肝硬化代偿、失代 偿期两组血清HA、PCm含量均高于健康对照组与胃 肠疾病组。以血清 165_Mg/L、PCllI = 148.2ug/L

为临界值的联合诊断指标比单项指标好，其灵敏度、 特异度、阳性预示值分别是0.77、0.94、0.97。总之， 血清学可以动态观察肝脏受损情况，对于指导临床早 期护肝治疗具有重要的实用价值。

综上所述，影像学诊断，主要是B超和CT,在 临床应用广泛，但只能在肝纤维化晚期，发生肝硬化 和门脉高压时才能出现异常图象，不能做出早期诊 断。肝纤维化的诊断金指标虽是肝组织活检，但其 本身也存在一些问题，如肝穿刺的盲目性，取材不 够,肝脏病变的不均一性而导致的取样误差;虽属于 微创检查，但多数患者仍有顾虑不愿接受，且不能反

复取材进行动态观察。血清学诊断是目前应用最广

万方数据

泛的肝纤维化的诊断方法。取材方便，价格低廉，可 早期诊断。但必须考虑以下问题:①这些物质的肝内 含量仅是整个体内含量的一小部分，不能将来自肝脏 的与来自其他脏器的基质区别。②当肝内有广泛炎 症时，基质的降解也可增强，因而血清水平增高。③ 肝脏疾病伴有胆道排泄障碍时，血清原肽水平增高。 ④血窦内皮摄取基质分子，可能是重要的清除方式， 因而内皮细胞功能受损时，血清原肽水平也可能增 高。⑤在静止期肝硬化,如无活动性基质沉积，也可 无血清学标志物异常。因此，寻找特异性强的血清学 指标,以及诊断标准仍是今后努力的方向，同时，血清 学标志物的检测并不能取代肝组织活检。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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