无创技术在肝纤维化评估中的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

摘要:肝纤维化是各种慢性肝脏疾病发展的必然阶段。肝脏穿刺活检过去一直作为评价肝纤维化的金标准， 但其为有创性检查方式，具有高风险、操作复杂、对穿刺者要求高、费用高等缺点。因此近年来，无创评估肝纤维化 的方法受到临床的广泛应用。目前,无创评估肝纤维化程度的检查方法包括血清学检查及影像学弹性成像技术两 种。而影像学成像技术包括核磁弹性成像技术及超声弹性成像技术，它们因具有无创、定量、可重复性强的优势， 受到临床的广泛关注。其中，超声弹性成像技术近年来发展迅速，特别是新兴的剪切波弹性成像技术日益成熟，未 来有望成为替代肝脏穿刺活检的新方法。

关键词:肝纤维化;无创技术;超声弹性成像

慢性肝脏疾病的形成原因比较复杂，常见的因 素有乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性疾病、酒精性 肝损伤、药物性肝损伤、非酒精性脂肪肝等。研究发 现,及时的治疗不仅可以保障肝脏功能，还可以使肝 脏纤维化程度减轻,有效控制疾病的进展，从而大大 降低患者发生肝癌的风险^m。近年来，慢性肝脏疾 病患者数量不断增加，因此准确评估肝纤维化的程 度成为临床治疗的关键。病理学_直是诊断疾病的 金标准,而肝脏穿刺活检不仅可以作为诊断的金标 准，还能显示一些特殊的病理学标志物⁰。同时, 虽然肝脏穿刺活检的弊端与其优势一样显著，但具

有局限性，如果整个肝脏纤维化程度不均匀，肝脏穿 刺活检的病理结果就不能显示整个肝脏纤维化的程 度。此外，肝脏穿刺活检需要患者入院检查,并有发 生并发症及其他风险的可能，特别是未成年人及小 儿并发症的发生率会更高，且肝脏穿刺活检病理结 果的审阅受病理医师主观诊断的影响^。因此， 能够取代肝脏穿刺活检，无创评估肝纤维化程度的 技术成为研究热点。现就无创技术在肝纤维化评估 中的研究进展予以综述。

1血清学检查

常用的血清学检查包括天冬氨酸转氨酶■血小

板比率指数（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI)、FibroTest、FIB-4 (fibrosis 4 Score) 三种。其中，APRI是比较简单的评价肝纤维化的

方法，它包括天冬氨酸转氨酶（aspartate transami­nase, AST)和血小板（platelet, PLT)两项血清学指 标，计算公式为:APRI= (AST/正常上限值）/PLTx 100%。APRI由Wai等⁵于2003年提出，他们通过 分析270例丙型肝炎患者的血清学指标发现，APRI 用于诊断显著肝纤维化的受试者工作特征曲线下面

积（areas under the receiver operating charactertic curves, AUROC)为0. 80,准确度为51%,诊断肝硬 化的AUROC为0. 89,故这项指标可以有效评估肝 脏纤维化程度。而FIB-4的评分指标包括AST、丙 氨酸转氨酶（alanine aminotransferase, ALT)、PLT 和 年龄，计算公式为：FIB-4 =(年龄xASTW(PLTx ALT1/2)。FibroTest 是 2001 年由 MULTIVIRC 小 组⁶³研发的一种检测生物标志物的方法，包括的血 清学指标有a2巨球蛋白、结合珠蛋白、载脂蛋白A1、 Y谷氨酰转肽酶、总胆红素、ALT。2006年，法国国 家卫生局建议将FibroTest作为评估慢性丙型肝炎 肝纤维化的一线评估工具⁷。目前研究认为，Fibro Test对肝纤维化的评估具有较高的准确性，略优于 APRI和FIB-4 。虽然血清学检查操作简单，但多 数学者认为，其敏感性和特异性在肝纤维化及肝硬 化的诊断中并不突出^E04fl ,且很难对肝纤维化及治 疗后的改变进行准确评估^M,所以依然要结合其他 影像学检查。

2磁共振弹性成像

磁共振弹性成像（magnetic resonance elastogra- phy, MRE)是运用机械波定量测量组织弹性剪切力 的弹性成像技术，可以对肝纤维化程度做出准确评 估。其原理是由外界的弹性装置产生剪切应力通过 肝脏,使肝脏内质点产生微小位移，形成剪切波，通 过测量质点位移计算剪切波速度，从而得到组织弹 性特征。该技术于1995年开始报道，经过多年发 展,其准确性及特异性均较高。Ichikawa 等¹³通过 对比肝脏穿刺活检的结果得出，MRE的准确性较瞬 时弹性成像（transient elastography,TE)高。有研究 对肝纤维化诊断中的敏感性和特异性进行比较得 出，MRE优于ARFI,特别是对明显纤维化及严重纤 维化肝纤维化评估标准：纤维化（fibrosis, F) 0 (无 纤维化），F1 (轻度纤维化），F2 (明显纤维化），F3 (严重纤维化），F4 (硬化）]的诊断优势更突 出⁰¹⁴⁴⁵³。然而,MRE的缺点是对患者要求较高，铁

过量、幽闭恐惧症、小儿患者均易失败，且检查费用 昂贵，故尚未广泛应用。

3超声弹性成像技术

1.   TE TE的代表机器为FibroScan,其使用外部 致动器产生频率为50 ~ 500 Hz的低频振动机械 波⁰¹⁶，这是_种将致动器和超声换能器结合在_起 的代表性仪器^EM9]。其原理是机械波传播通过组 织产生弹性变形，形成剪切波,然后用脉冲回波超声 捕获装置测定组织形成剪切波的速度，因为组织的 硬度与剪切波速度成正比，所以可以以此估测组织 弹性。

在慢性丙型肝炎患者中，如果肝脏硬度（liver stiffness, LS)数值与肝纤维化成正比,则肝脏活 检明显纤维化（F為2)的患者需进行抗病毒治 疗如"²⁴。Marcellin等^2]对202例感染乙型肝炎病 毒的患者进行研究表明，F為2、F為3和F4的 AUROC分别为0.81、. 93和0.93;最佳LS临界值 为7.2 kPa,而对于F彡2和F4,其临界值分别为 11.0 kPa和18. 2 kPa。一些研究将慢性乙型肝炎和 丙型肝炎的TE结果进行了比较，如Sporea等²³将 140例慢性乙型肝炎患者和317例慢性丙型肝炎患 者的肝脏穿刺活检及TE结果进行比较发现，通过 TE测量值能较准确地评估乙型及丙型肝炎肝纤维 化的分期。 Cardoso 等^27]对202例慢性乙型肝炎患 者和363例慢性丙型肝炎患者的肝脏穿刺活检及 TE结果进行比较发现,TE可准确评估肝纤维化的 情况^M。

TE技术发展多年，相关研究较多，是目前比较 成熟的技术。虽然其具有操作简便、可重复性好的 优点，但也有很大的局限性:①TE是一维成像，检测 深度固定，不容易避开大血管、胆囊等结构；②操作 稳定性差,肥胖及腹水患者均易失败。

2.  声辐射力脉冲（acoustic radiation force impulse, ARFI)超声仪器发射ARFI通过组织物使组织内 产生剪切波,而剪切波速度与组织硬度呈正相关，所 以这是一种通过测量组织产生剪切波的速度来评估 组织硬度的弹性成像技术。ARFI弹性成像不仅应 用于西门子S2000超声系统，也可应用于飞利浦系 统。在西门子系统中，操作者可以通过放置‘‘测量 盒”（10 mm长和5 mm宽）选择肝脏弹性的深度。 在右肝叶通过肋间隙进行时，嘱患者屏住呼吸，通常

执行10个有效测量值和中值（以m/_S表示）。如果 出现“X. XX”表示测量失败,ARFI测量的最佳测量 区域为肝被膜下1 ~2 cm^2]，在M/观叶成功率较 高，且与肝纤维化值显著相关。

ARFI首先应用于慢性丙型肝炎患者，并由 Friedrich~Ru_St等^M于2009年发表。该研究表明， ARFI、TE、Fibr〇Test 和 APRI 对肝纤维化（F 彡2)预 测值的 AUROC 分别为 0. 86、. 87、0. 86 和 0. 81; 卩彡3预测值的人卩尺0匸分别为0.93、0.90、0.93和

3.  80;F4 预测值的 AUROC 分别为 0. 95、. 91、. 84 和 0.73。其中，ARFI 较 TE、FibroTest 和 APRI 更准 确，且其评估F為2、F為3和F4的LS最佳临界值分 别为1.35 m/s、1.55 m/s 和 1.75 m/s。 在回顾性国 际多中心研究包括914例慢性丙型肝炎患者（10 个中心，欧洲和亚洲的5个国家)]中，所有患者均 通过肝脏穿刺活检和ARFI进行评估。结果显 示,ARFI测量和纤维化之间呈高度相关（r =0. 654, P <0. 000 1),特别是欧洲患者显著高于亚洲患者 (r=0.756,P<0.000 1比 r =0.544,P <0.000 1)。 且ARFI评估肝纤维化程度的各阶段测量值分别 为：F彡1的临界值为> 1. 19 m/s (AUROC =

1.1    779) ;F 彡2 的临界值为 > 1. 33 m/s (AUROC =

2.  792) ;F 彡3 的临界值为 > 1. 43 m/s (AUROC =

2.2  829) ; F4 的临界值为 > 1. 55 m/s (AUROC =

[8]                 842) ^B3_³⁶。在欧洲与亚洲受试者中，预测显著纤 维化和肝硬化的临界值分别为1.21 m/s(AUROC =

111]          857)、. 74 m/s (AUROC =0.892)和 1. 32 m/s (AUROC = 0.736)、1. 55 m/s (AUROC = 0.736)關。 可见,ARFI能准确评估严重纤维化及肝硬化。

关于ARFI弹性成像用于评估慢性乙型肝炎患 者肝纤维化的用途，Sporea等^3]通过评估160例患 者(53例慢性乙型肝炎和107例慢性丙型肝炎）的 肝脏穿刺活检、ARFI和TE测量值发现，在乙型肝 炎及丙型肝炎患者中，ARFI及TE评估肝组织纤维 化程度有^_致性。Friedrich—lust等¹³⁸对133例乙 型肝炎患者的ARFI及TE结果进行比较发现,ARFI 和TE与组织纤维化分期显著相关，且ARFI在明显 纤维化、严重纤维化及肝硬化的AUROC分别为

0.   69、. 83和0.96。而对于肝纤维化F彡2、F彡3和 F4的评估,ARFI及TE的诊断没有差别。

近年发表的Meta分析对1 163例慢性肝病患

者的肝脏穿刺活检、ARFI和TE结果进行了比 较³⁹ ,其中，ARFI及TE对肝明显纤维化、严重纤维 化及肝硬化的AUROC分别为0. 78、. 83、. 87和 0.78、. 84、. 89,且TE在明显纤维化及严重纤维 化方面较ARFI更有优势,而对于肝硬化的诊断，两 者差异无统计学意义。

3.1 实时弹性成像（real~time elastography, RTE) RTE由Ophir等^M提出，其通过对组织施加外置激 励，使组织产生位移，利用超声成像方法、数字信 号及图像处理技术，接受感兴趣区域及周围组织 的射频回波序列，处理得到压力差异图像，并通过 彩色填充显示感兴趣区域硬度。RTE技术首先由 Friedrich—lust等⁴¹通过Logistic回归分析得出，肝 纤维化F為2的准确度为0.75, F為3的准确度为 0. 73, F4的准确度为0. 69。Tatsumi等^M对119例 患者的RTE、TE和血清标志物进行比较得出，RTE 的准确性比TE更高，评估效果更准确。

同时，日本HI VISION公司开发了间歇式弹性 成像模块，利用组织反射回来的超声波去发现组织 的移动位移，通过这种方法得到感兴趣区中组织的 相对弹性情况。Colombo等⁴³使用该新技术评估了 45例慢性肝病患者和27例正常受试者TE、ARFI和 RTE的AUROC值，结果显示在显著纤维化期（F彡 2) ,TE、RTE 和 ARFI 的 AUROC 值分别为 0. 897、 0. 751和0. 815,TE的诊断效能显著优于RTE,而TE 及ARFI的诊断效能差异无统计学意义；而预测肝 硬化（F4)的AUROC值，TE、RTE和ARFI分别为 0. 922、. 852和0.934,三者之间的诊断效能差异无 统计学意义。此外,RTE技术是受压力主导的超声 弹性成像技术，其重复性较差,容易受操作者的手法 及力度影响^M。

3.2 剪切波弹性成像（shear wave elastography, SWE) SWE技术是通过发射多点高频脉冲通过组 织，使各层组织同时发生位移,在组织前端形成圆锥 形的剪切波平面，即“马赫锥”原理，同时应用超高 速的图像处理器测量通过组织的剪切波速度成像， 得到定量生物组织彩色弹性图，并将其转化为定量 的杨氏模量数值，最终以杨氏模量值反映肝纤维化 的情况。

该技术可在声科系统上使用，配有实时SWE技 术探头，探头频率为1 ~6 MHz。机器条件设定为：

图像放大120% ,聚焦深度6 cm,图像深度8 cm,量 程为40 kPa,溢出量程的患者可以适当提高量程设 置,一般要求患者空腹4 ~6 h,平卧位探测，右上肢 置于头下，可以充分暴露肋间隙，于右肝S7、8段采 集图像,选择合适位置切换至SWE模式，_般在右 肝被膜下1 cm处放置取样框,以患者平静呼吸时屏 气数秒采图,存取颜色充满取样框90%以上的稳定 图像，至少进行10次测量。

SWE技术首先由Bavu等^[45对133例慢性丙型 肝炎患者进行肝脏穿刺活检、SWE及TE测量发现, SWE对肝明显纤维化、严重纤维化及肝硬化的 AUROC值分别为 0. 948、0. 962、0. 968,且 SWE 对 F彡2、F彡3和F4的分期比TE更准确。Ferraioli 等^[46将实时剪切波弹性成像技术与TE技术进行比 较发现，F彡2的临界值为7. 4 kPa (AUROC = 0.91),F彡3 的临界值为 8.7 kPa(AUROC =0.99), F4的临界值为9.2 kPa(AUROC =0. 97),这两种技术 的诊断效能相当，且SWE的诊断效能优于TE。 Zheng等⁴⁷对198例慢性肝病患者进行研究发现, SWE技术对F彡2、F4的AUROC分别为0. 862、 0.926,且SWE的诊断效能显著优于传统超声。 Tada等^[48 研究表明，SWE、FIB-kAPRI 和 Forns 指 数诊断显著肝纤维化的准确度分别为90.9%、 76.4%、4.5%、67. 2%,即SWE评估肝显著纤维化 的准确度明显高于三种血清学检查。一项Meta分析 表明，SWE在F2期的灵敏度、特异度及AUROC值分 别为85%、81%、0. 88, F3期的值分别为90%、 81%、0. 94, F4 期的值分别为 87%、8%、0. 92 ^49]。 以上结果表明，在F為2期的肝纤维化评估中，SWE 的诊断效能优于RTE及TE。SWE技术是近年新兴 的快速发展的新技术，与TE、ARFI、RTE相比,SWE 具有以下优势:①该技术为二维实时成像，可以更好 地观察肝脏局灶性病变,弹性取样框范围更广，可随 意调节肝脏弹性成像位置。②SWE提供二维肝组 织硬度定量图，直观观察肝硬度分布均匀的情况，调 节取样框，避免血管及其他占位造成的伪像,并可直 接显示杨氏模量，更直观。③可以反复操作。

4小结

肝纤维化是慢性肝脏疾病的动态发展过程，三 种血清学检查和影像学检查方法评价肝纤维化分期 均具有无创、安全、可重复性强的优势。其中，超声弹性成像不仅具有以上优势，还具有性价比高、操作 灵活的优点。且随着超声弹性成像技术的不断发 展，进一步提高了对肝纤维化分期诊断的准确性，尤 其是近年来新兴的剪切波弹性成像技术，可能完善 肝脏穿刺活检评估肝纤维化的不足，从而为临床诊 断及治疗复查提供了新的无创检查方法。

成都华西华科研究所

研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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