加强肝纤维化的诊断与治疗研究与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

一、肝纤维化的诊断问题

1.  肝脏瞬时弹性硬度值测定、磁共振弹性成像、 超声造影技术的应用研究：（1)肝脏瞬时弹性硬度测 定值[肝脏硬度测定（liverstiffiiessmeasurement, LSM) 或FibioScan (FS)]和肝组织纤维化程度的Metivia分 期相关，该方法测量的深度可达2cm,测量表面的直 径大约为1cm (即测量的范围约为1.57cm³),约为肝 活组织检查的500倍。FS的测量深度可达4cm(约 3.14cm³),约为整个肝脏的1/500。？〇11(：1^等^[1】认 为惟一影响FS成功率的因素是人体质量指数>28。 提示尽管FS已经广泛用于临床各种慢性肝病的检 测，但其影响因素较多，尤其是肝脏的炎症程度与 肥胖。因此，指出，在评估除慢性丙型 肝炎以外的其他肝病的肝纤维化时，不能只依靠FS 结果作出治疗决定。（2)声触诊组织量化技术(virtual touch quantification, VTQ):该技术使用 Siemens Acuson S2000彩色超声诊断仪，在肝脏二维超声图像实时观 察的基础上，将检测取样框分别置于4个部位，肝实 质检测取样深度均距离肝被膜3 ~ 4cm,每个部位分 别测量5次取平均值（单位m/s)。同期作VTQ、FS 检测，并分别与肝组织纤维化分期作相关性分析。结 果显示VTQ技术和FS技术检测得到的肝组织硬度值 与肝纤维化程度均有显著相关性；以VTQ测值> 1.4m/s区分轻度与中、重度肝纤维化，约登指数最大, 敏感度和特异度分别为85.4%和64.7%_;以FS值>7.75 kPa区分轻度与中、重度肝纤维化，约登指数最大, 敏感度和特异度分别为66.7%、67.2%。VTQ检测成 功率为 100%(102/102), FS 检测成功率为 88%(90/102)。 提示VTQ技术敏感度较高，适用范围较大，操作简 便，成功率高，可能具有更好的应用前景。（3)磁共 振弹性成像：磁共振弹性成像采用的是三维成像技 术，不仅能测定肝脏的弹性，还能对肝脏的形态和灌 注进行检测，其对肝纤维化的临界值为2.4kPa,灵敏 度为85%,特异度为91%,阳性率为97%,阴性率为 64%,且除了肝纤维化程度本身外不受其他因素的影 响,其准确性优于LSM、AST与血小板比值指数(APRI) 以及LSM联合APRI,可重复性好；但信噪比的局限 性、费用较高、不适用于肝脏铁负荷超载者的检测等 限制了其在临床的推广应用。（4)超声造影在肝纤维 化诊断中的应用：我国研究人员发现门静脉期与肝动 脉期的时间-强度曲线下面积比以及门静脉期与肝动 脉期的强度比从S0至S4逐渐下降，与肝纤维化程度 密切相关，且灵敏度和特异度均较理想。但Tang等^[3] 采用肝静脉转换时间来评价肝纤维化程度时，其敏感 度和特异度分别仅为57%和43%。目前所观测的样 本量过少，以及所采用的评价指标尚未规范统一。但 超声造影的优势在于不仅能够无创性检测肝脏血流动 力学变化、评估肝脏储备功能，还能评价门静脉高压 程度，较肝静脉压力梯度测定更易于操作。因此，临 床应加强超声造影技术的优化和完善，未来有可能成 为理想的肝纤维化无创诊断技术。

1.1    血清学指标及相关诊断模型问题：关于肝纤 维化的生物化学标记物诊断，一直是研究者关注的 热点。早期的肝纤维化4项血清学指标[透明质酸 酶_、层黏连蛋白（LN)、m型前肢原（pc-m)、 IV型肢原（C-IV)]、明肢酶及其抑制剂（MMP-2和 TIMP-1)等指标因检测的准确性以及无肝脏特异性等 问题未得到临床的一致认可。转化生长因子PU肿 瘤坏死因子a、干扰素_Y及血小板衍生生长因子等 尽管与肝纤维化的发生和活动性密切相关，但这些

指标对诊断肝纤维化，尤其是评估肝纤维化程度的 意义还不明确，且缺乏特异性，因此很少应用于临 床。近年来，有关肝纤维化诊断模型备受关注，其 基本理念在于通过临床常规生物化学检测获得肝纤 维化程度的准确评价，如APRI、ELF(年龄+rcm+ TIMP-l+HA), PGA(PT+y-GT+^x>-A1X PGAA(PT+ Y "GT+^ioAI + a 2 巨球蛋白）、FihroTest(PT+ y -GT+ ApoAl + a 2巨球蛋白+总胆红素+结合珠蛋白）等已 有较多的研究报道，尤其是Mjat-Bismut等^[4]提出的 FibroTest-ActiTest(FT-AT : a 2-巨球蛋白 + 触珠蛋白 + y - GT+Apo>Al+总胆红素+ALT+年龄+性别）模型似乎 更为理想，认为对慢性丙型肝炎和乙型肝炎的纤维化 程度以及组织炎症活动程度均具有较高预测价值。但 FT-AT不适合于利巴韦林治疗期间的患者（因其可以 导致溶血和低结合珠蛋白的水平）以及Gilbert综合 征、急性肝炎和肝外胆汁淤积（这些患者的肝纤维 化程度以及坏死性炎症活动度偏高），加之其本身容 易受到致病因素、炎症活动程度、相关指标在不同 实验室检测差异性等因素的影响，作为肝纤维化的 辅助诊断方法可能更为妥当。

二、抗肝纤维化治疗的研究问题

2.  重视慢性病毒性肝炎抗肝纤维化的治疗： HBV、HCV感染相关的肝纤维化、肝硬化已经成为 严重危害我国国民健康的重大公共卫生问题。病因 治疗是肝纤维化治疗的首要环节，随着抗病毒药物 的规范应用，肝纤维化的可逆性得到愈来愈多的临 床证据支持。就慢性乙型肝炎而言，有效抑制HBV 复制可明显改善患者的肝纤维化程度，部分患者可 获得肝纤维化逆转。但国际多中心研究结果显示， 乙型肝炎患者有效抗病毒治疗48周后Ishak纤维化 评分改善（下降>1分）的患者比例分别为：拉米夫 定，35% ~ 38% ,阿德福韦酯，34% ~ 35% ;替比 夫定，41% ~ 48%;恩替卡韦，35%〜39%,其改 善肝纤维化的最佳疗效不到50%,提示大多数乙型 肝炎肝纤维化并不能因为对HBV的有效抑制而获得 改善。由于目前乙型肝炎抗病毒治疗的目标仅限于 有效抑制HBV复制，而非彻底清除病毒，HBV复 制被抑制后肝组织中仍然可以检测到HBV DNA或 共价闭合环状DNA,而且慢性肝炎的机体免疫与 肝组织微环境破坏、肝星状细胞自分泌激活机制等 对肝纤维化的发生和发展有明显作用；另外，肝纤 维化的存在明显影响抗HCV的效果，持续病毒学 应答与肝纤维化程度成反比，疗效可相差7倍。加

之HBeAg甚至HBsAg血清学转换并不等同于乙型 肝炎的彻底治愈，病毒变异、病毒整合后表面基因 重排或病毒表达蛋白的抗原性改变等，常可表现为 HBsAg已转阴而HBVDNA仍呈阳性。另外对于抗 病毒治疗无效、无抗病毒指征的慢性乙型肝炎患者、 非活动性的HBV携带者，以及对干扰素有禁忌证或 治疗失败的慢性丙型肝炎患者，肝纤维化仍在持续 进展，成为治疗上的“盲区”，而这类人群可能更容 易发展为肝纤维化甚至肝硬化。因此，就慢性病毒 性肝炎而言，抗病毒治疗是必须的，抗肝纤维化治 疗同样是必要的，是应当引起肝病界重视的问题。

3.  积极开展中西医结合抗肝纤维化的临床研究： 当前，在抗病毒治疗的基础上，联合中医药抗肝纤 维化，对提高慢性乙型肝炎肝纤维化患者治疗效果， 阻止其向肝硬化发展是切合我国实际的有效途径。 这一目标的实现，最关键的是疗效评价问题，中西 医结合抗肝纤维化的疗效评价不仅要有近期指标， 如肝纤维化、肝脏炎症的改善程度等，也要考虑终 点结局指标，如终末期肝硬化或肝癌的发生率、患 者的生活质量等。目前最重要的问题是要建立严谨 的临床设计及实施方案，以规范化的肝活组织检查 (病理学专家盲法读片判断)、影像学（FS,超声造 影、磁共振弹性成像）和血清学指标（制定严格的 试验质量控制标准，统一检测试剂并在标准化实验 室）进行综合评价可能是明确临床疗效、获得国际 学术界认同的可行的评价方法。明确中西医结合治 疗慢性肝病是否可达到优势互补的效应，建立便于 临床实际操作的中西医结合肝纤维化诊疗路径，这 对于改善我国慢性病毒性肝炎患者的预后具有重大 的价值及意义。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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