磁共振弹性成像在肝纤维化无创诊断中的应用与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

摘要：目前成都华西华科研究所研究以活组织病理检查作为肝纤维化诊断分级的金标准，然而其具有明显的局限性，无创检测方法成为临床的需求，磁 共振弹性成像(MRE)是目前研究的热点。回顾了 MRE在相关领域的临床进展,研究显示其在肝纤维化的诊断和分级中具有很高 的灵敏度、特异度，受试者工作特征曲线下面积可达〇. 95以上,具有极高的诊断价值。与血清学和其他影像学诊断方式相比,MRE 可更加明确地进行肝纤维化分期，具有良好的重复性和客观性,可在除血色病患者的其他患者中广泛应用，尤其在肥胖和腹水患者 的诊断中具有独特优势，弥补了其他方法的不足。认为MRE可能成为评价肝纤维化，尤其是高级别纤维化最具价值的诊断方法。 关键词:肝硬化；弹性成像技术；诊断；综述

肝纤维化是多种肝脏疾病发展过程中的必经阶段，随着肝 纤维化程度的不断加深，可出现终末期的肝硬化甚至演变为肝 癌，因而诊断、分级以及监测肝纤维化过程对分析病情的发展、 评价患者的预后具有极其重要的意义。目前，常采用Metavir 五级分期系统（P0、F1、F2、F3和F4)对肝纤维化程度进行病理 诊断。F0即无纤维化;F1为肝门束扩大但未形成纤维间隔； F2为肝门束扩大伴少量纤维间隔形成;F3为大量纤维间隔形 成，桥接汇管区与中央静脉;F4即为肝硬化。其中F0和F1为 轻度纤维化,F2和F3为中度纤维化,F4为重度纤维化。病理 分期越高，反映肝纤维化程度越髙，肝细胞及血管破坏越严重, 患者的预后越差^[1]。因而针对不同分期的患者常采用不同的 治疗策略。

1肝纤维化无创诊断概述

目前对肝脏纤维化的确诊依靠活组织病理检查，然而进行 活组织检查存在诸多问题。首先作为一种有创检查方式，活组 织检查会给患者带来痛苦，因而患者的接受程度低;其次，肝活 组织检查可能带来比较严重的并发症,并可能会危及生命;第 三，肝活组织检查仅能对肝组织中极小一部分进行检查，而肝 纤维化存在非均质性，所以活组织检查存在着抽样误差的问 题，不能反映肝脏的整体情况。因此，寻找肝纤维化的无创诊 断方法一直是肝病临床工作者的追求。

目前常用的无创诊断方法可大体分为血清学检测方法和 影像学检测方法。血清学检测常用指标如透明质酸（HA)、I 型前胶原、IV型胶原、层黏连蛋白，另有细胞因子和胶原酶类等 检测指标。胶原酶类包括脯氨酰羟化酶、脯氨酸肽酶、金属蛋 白酶及其抑制物等;细胞因子类如转化生长因子pl、血小板源 性生长因子等，还有一些反映肝脏功能的指标如ALT及AST。 有学者将血清学指标进行组合赋以权重加以综合分析，创建了 不同的肝纤维化评分体系，研究^[2]显示与单一指标相比，综合

评分具有更高的诊断价值。但同时有学者^[3]认为单一指标 HA即可较为准确地反映肝纤维化进程，更加符合卫生经济学 标准。常用的影像学检测方法有传统的超声、CT和磁共振成 像（MRI),影像学方法克服了血清学指标器官特异性差的缺 陷，近年来用影像学方法诊断肝纤维化发展迅速，出现了一系 列新技术。它们基于传统影像学设备，从不同角度反映肝纤维 化的进程，比如测定肝组织的弹性、硬度，测定肝组织的血流情 i况。这些技术包括基于超声的声辐射力脉冲成像技术（&1；0118- tic radiation force impulse, ARFI)、瞬时弹性成像技术（transient elastogmphy, TE),在诊断方面有较高的准确率;基于MRI的 技术中，使用特异性肝胆磁共振对比剂（Gd - EOB - DTPA)的 增强成像、磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging， DWI)、磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography, MRE)等亦具有很高的诊断价值^[4_^5]。

近些年来，基于MRI技术的MRE成为肝纤维化无创诊断 研究的新热点。这种方法通过二维图像直观地显示出不同肝脏 断面的硬度分布，其作用正如'传统的肝脏触诊一样，可以发现病 变肝组织的质地变化，且在空间和硬度值测定上更为精确。

2 MRE的检测原理

与血清学指标测量物质在血浆中浓度变化不同，MRE采 用测量肝组织的弹性反映肝组织硬度的方式来评判肝纤维化 程度，即通过肝脏的生物力学特征来反映其病理学特征。通过 在体表施加周期性的机械应力，在肝组织中产生剪切波和剪切 形变。由于正常肝组织和纤维化肝组织硬度存在差异,其弹性 系数亦有所不同，因而同样频率的剪切波在不同的组织中有不 同的传播速度和波长，其剪切形变是不同的。核磁共振技术通 过测量不同质点的空间位移情况，根据相应数学模型，反推出 相应质点的弹性系数，从而重建二维甚至三维的肝脏弹性图 谱。由此可见,MRE完成诊断由5个部分组成,分别为:能产 生特定频率、连续剪切波的外在激励系统、与剪切波变化相同 步的相位位移成像序列、获得剪切波产生位移变化的磁共振图 像、计算肝组织弹性的反演算法以及弹性图像的分析系统。因 此,MRE需要相应的硬件和软件支持。硬件系统主要是机械 波的发生设备和磁共振成像仪，其中机械波的发生设备已商品 化和标准化，磁共振成像仪采用1. 5 T或3 T均有报道，且均 可获得成功，而软件系统常由设备制造商配套提供^[^^7]。当肝 组织发生病理性改变时其弹性系数、硬度会相应变化,并且这 些指标与纤维化程度存在一定的线性关系。许多研究证实了 这一点，其中一项研究^[8]的结果显示，与肝纤维化分级F〇、F1、 1'2、13和？4相对应的肝硬度值分别为(2.03_±0.22)、（2.37±

1.  33)、（2.92±0.39)、（4.11 ±0.76)和（6.34±1.68) kPa。 然而不同研究间报告的截断值有所差异,甚至不同分级间会有 所交叉,这可能和研究的样本量有限、肝纤维化病因、MRE与 病理检查时间间隔、剪切波频率等不同相关^[84]。因此MRE 不仅是一种可以检测肝纤维化的方法，同时还可用于肝纤维化

严重程度的评估。

3 MRE的临床应用价值

MRE作为一种新兴的肝纤维化无创诊断方式，目前尚未 在临床上推广应用。文献显示在美国、加拿大及欧洲，MRE仅 在某些中心医疗机构得以开展，尚未成为肝纤维化的常规检 查;在国内，相关诊疗活动的开展尚处于起步阶段，多是用于试 验研究，MRE的应用目前整体还处于探索阶段。相关文献^[7] 显示，进行MRE诊断的操作者多需要有丰富的MRI操作经 验，应用MRE时，需要首先对剪切波发生装置进行体表定位， 在检查过程中需要患者屏气配合获得MRI序列，根据后_;续处 理得到组织弹性图判断肝纤维化程度，不同操作者对结桌断 的主观影响较小，一致性高。

关于其诊断价值的初步临床研究和系统评价提示,这种方 法具有较高的灵敏度、特异度，在肝纤维化分级,尤其是高级别 纤维化诊断中具有较为广阔的应用前景。Batheja等^[1°^]的一 项针对32例肝硬化患者和22例健康志愿者的研究显示，健康 志愿者的MRE组织硬度值平均为2.3 kPa，而肝纤维化患者为

1.1    kPa,两者之间存在显著差异。在肝纤维化分级方面，尤其 是在区*<F3的低级别纤维化和3F3的高级别纤维化时，其 硬度值中位数分别为2. 8和5. 9 kPa,如果以3. 7 kPa作为截 断值，其诊断的灵敏度和特异度可分别达到〇. 91和〇. 80,在 区分<F2和為F2的纤维化时，以2.9 kPa作为截断值,其诊断 的灵敏度和特异度可分别达到〇. 94和0• 71。Kira等^[11]的研 究显示，对142名非酒精性脂肪性肝病患者进行MRE检查，并 与活组织病理检查对比，诊断纤维化為F3时的受试者工作特 征曲线下面积（AUC)为0• 9^;54，当截断值为4.15 kPa时，灵敏 度和特异度分别为〇. 85和0• 929。Su等^[9]针对MRE的诊断 价值进行了系统评价,通过对13个临床试验进行整合分析，诊 断纤维化>F1、F2、F3 和 F4 的 AUC 分别为 0• 9502、0. 9663、 0.9644和0.9768，对应截断值分别为3.唞、3.45、4.23和4.961^， 不同病理分期诊断的灵敏度、特异度以及95%可信区间（95% CI)分别为 0.87 (95% CI: 0. 84~0. 89)与 0_92 (95% CI:

2.  87 ~0.96)、0.87 (95% CI: 0.84~0.90)与 0.92 (95% CI:

2.2  89~0.95)、0.88 (95% CI: 0.85 -0.91)与 0.91'(95% CI: 0• 88 ~0. 93)、0. 91 (95% CI: 0. 87 ~ 0. 94)与 0_92 (95% CI: 0.89 -0.94)，证明了 MRE在肝纤维化诊断和分级 方面的巨大应用价值。另一项系统评价^[12]包含了 12个临床 研究共697例患者，诊断纤维化&n、F2、F3和F4的AUC及 95%CI 分别为 0.84 (95% d:0.76~0.92)、0.88 (95% CI:

[8]                 84~0_91)、0.93 (95%(：1_:0.90~0.95)和0.92 ( 95%€：1_: 0.90~0_94),对应截断值分别为3.45、3.66、4.11和4_71咖，不同 病理分期诊断的灵敏度、特异度分别为〇• 73与0. 79、0. 79与 0. 81，0.85与0.85、0. 91与0• 81, MRE检测的整体误诊率为 4.3%。此外，亦有研究^[13]提示MRE可以通过组织弹性反映 患者肝功能储备的情况,通过对32例肝细胞癌患者进行MRE

检查，发现肝脏硬度值与吲哚菁绿清除试验15 min滞留率 (ICG R₁₅)具有正相关性（_r = 0. ⁷⁴⁶，P < 0. 01)，与ICG血浆清 除率具有负相关性（_r= -0.852, P<0.01)，因而MRE可能用 于评判慢性肝病患者肝功能储备能力，进而判断慢性肝病患者 的预后。众多文献^[7_12]均表明MRE具有较高的临床诊断价 值和应用前景，在肝纤维化诊断方面优于现行常用的无创化诊 断指标和影像学方法。

2.  MRE与常用的临床诊断指标的比较

血清学指标及其联合应用所构建的肝纤维化评分系统亦 是常用的诊断方式。血清学指标的优势在于操作方便，患者的 依从性高，并且可以重复操作，因而可以用于患者的随访以及 病情变化的检测。但其也有着明显的弱点，器官特异性不够 高，诊断的灵敏度和特异度均不能令人满意，并且受多种因素 的影响，如纤维化的活动期和稳定期^[14]。目前，血清学联合 Fibr_〇Te_St( FT)检测是一种临床常用的肝纤维化诊断方法，其利 用GGT、胆红素、结合珠蛋白、载脂蛋白A1和_a2巨球蛋白的 水平进行综合计算，并结合患者性别和年龄，对其肝纤维化程 度进行判断。文献^[15]报道其诊断灵敏度和特异度分别为 0. 35 ~ 0.59和0.87〜0.92。一项系统评价^[16]显示，FT诊断 的 AUC 为 O.8⁴ (95%CI:0.78 ~0.88),在阈值为 0.48 时，FT 诊断显著纤维化的敏感性、特异性分别为〇. 61和0. 80;在阈 值为0.74时，敏感性、特异性分别为0. 62和0• 91，由此可见 FT对肝纤维化的排除意义更大。而与血清学指标相比，MRE 的优势在于诊断的敏感性。已有多个研究比较了 MRE和多种 常用的肝纤维化评分体系（如AST与ALT比值、AST与血小板 比值指数、BARD评分、FIB -4评分等）的诊断价值^[1|’^17]。Cui 等^[17]通过对一项前瞻性队列中的102例患者进行横断面分 析，发现MRE诊断高级别纤维化的AUC达到0.957, FIB -4 在各项评分系统中效果最佳，其AUC为0. 861，MRE的诊断准 确性明显高于各种评分系统。并且对于33例使用FIB - 4不 能明确诊断分期的患者,MRE可对其中25例正确分期。因而 MRE具有较高的临床诊断价值,尤其适用于血清学指标及纤 维化评分不能确诊的患者。

3.  MRE与TE临床应用价值的比较

TE是一种应用超声测量剪切波在肝组织中传播速度，从 而反映肝组织硬度，评估纤维化程度的技术^[18]。研究^[19]显示 TE的诊断准确性略高于同样源于超声技术的ARFI，因而TE 发展迅猛。其中法国EchoSens公司生产的Fib_r〇S_Can(FS)系统 这广泛应用^[2°^]。TE可用于检测多种原因引起的肝纤维化，尤 其在高级别纤维化的诊断中具有较高的准确性和特异性。TE 仅对肝组织进行一维测量，而MRE可以反映肝组织的二维图 像，所以可以更加全面的反映其硬度;MRE的测量区域相对广 泛，易于克服TE存在的抽样误差问题^[21]。目前一些研究及相 关Meta分析表明,MRE在肝纤维化的诊断方面优于TE[⁸’^22]。 Ichikawa等^[8]的研究结果显示，在肝硬化（F4)、显著纤维化

(&F2)及轻度纤维化（>F1)的诊断中，MRE均优于TE，其 AUC 分别为 0• 9686 与 0. 9299、0. 9774 与 0. 8682、0. 9704 与 〇. 8667,差异具有统计学意义，而在高级别纤维化（>F3)的诊 断中两者差异尚不具备统计学意义。与此同时，由于各项研究 在选择振动发射频率、病例纳人排除标准以及实验条件等方面 存在差异，亦有一些研究得出两种技术间没有显著差异，甚至 相反的结论^[23]。

在应用范围方面，MRE较TE也更有优势。MRE可诊断 各种原因引起的肝纤维化，如病毒性肝炎、中毒、酒精性肝纤维 化、非酒精性脂肪性肝病等，这些病因占据了肝纤维化的绝大 部分。但是应当指出，由于铁沉积会使磁共振信号受到影响， 因而MRE并不适用于血色病患者。因为TE中的剪切波在组 织中传播会快速衰减，并且不能在液体中传播，所以在向心性 肥胖和大量腹水的患者中，TE的应用受到很大的限制，而 MRE可以弥补其不足。在当今肥胖患者越来越多的情况下， MRE具有独特的优势。并且TE的检测结果与操作者实践经 验相关，具有一定的主观性，而有研究显示,MRE具有较强的 可重复性，可用于肝纤维化患者的长期对比监测^[M]。

4.  MRE与DWI临床应用价值的比较

DWI同样是一种基于磁共振技术的肝纤维化无创诊断方 式。DWI通过施加扩散敏感的梯度场，检测组织的磁共振信 号变化，在细胞水平上反映水分子的扩散能力，而间接提示组 织是否发生病理变化，其测量值为表观扩散系数（apparent dif­fusion coefficient ， ADC ), 与肝纤维化分级有 明显的负相关 性^[25]。相关动物模型研究和临床研究比较了 MRE与DWI的 诊断价值。动物模型研究^[26]显示MRE与肝纤维化分级具有 更强的相关性，MRE的硬度值与肝纤维化分级的相关系数_r = 0.838，DWI的ADC值与肝纤维化分级的相关系数r = -0.527,两 者存在统计学差异。采用Scheuer评分系统对肝纤维化分级， 利用MRE检测纤维化&S1的诊断价值AUC为0. 979,而DW1 为0.712;利用MRE检测纤维化為S2的诊断价值AUC为 0.922,而DWI为0. 699。一项包含了 76例患者的临床研 究^[27]显示，在诊断肝纤维化英F2、&F3和英F4的试验中，MRE 的灵敏度和特异度分别为〇. 91及0. 97、0. 92及0. 95、0. 95及 0. 8⁷，而 DWI 为 0.84 及 0.82，、0• 88 及 0.76、0• 85 及 0.68,其 AUC 差异均具有统计学意义,MRE的检测准确性明显更髙。在区分肝 组织良恶性病变中，MRE也具有更高的诊断价值™。

5.  MRE临床应用的问题

目前众多研究^[7_13]显示了 MRE应用的优越性和广阔剪 景，如在高级别纤维化中诊断的准确性，应用限制条件少，不存 在抽样误差而导致的漏诊或误诊，与超声相比组织能量吸收 少。但是MRE广泛应用还有一些问题尚待解决。首先，在检 查过程中需要患者屏气配合，可能会带来不适感以及对测量结 果产生影响。并且MRE的检测结果可能受多种因素的影响， 比如患者用餐前后、是否存在胆汁淤积或合并其他疾病。最近

有研究^[29]指出,活动性肝炎亦可影响MRE的诊断结果，患者 的ALT值与肝脏硬度独立相关，当患者ALT水平较高时，应当 注意MRE可能带来的过度诊断。另外,MRE的弹性图像需要 后续处理，尚不能做到实时诊断。

同时相关文献报道尚比较有限，文献间也存在明显的异质 性。有学者分析，不同疾病所致的同级纤维化可能存在硬度值 不同的情况，因而应当针对不同病因制订规范统一的MRE截 断值，这项工作需要建立在大量的临床研究之上^[9]。另一方 面,MRE图像质量随着激发频率增加而提高，但是过高的激发 频率又会使机械波快速衰减,如何选取检测参数尚无定论。卫 生经济学问题也是限制MRE应用的一个问题^[3°_^31]。相比于 血清学@测以及常规的影像学检测，MRE的费用较高。但是， 随着磁共振设备的普及和广泛应用，MRE的应用成本必将不 断降低。

作为一种现代的“影像触诊”方法，MRE基本实现了触诊 的定量化和客观化，为纤维化的诊断提供了新的思路。随着 MRE不断被人们所关注，如果能不断改进其反演算法，优化其 生物弹性模型，控制噪声，提高图像质量,建立起统一的操作规 范和诊断标准,MRE定将具有更大的应用前景。

  成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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